漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)對PPCI術(shù)后冠狀動脈微循環(huán)功能影響的研究

莫雁飛，王 灃，劉 磊，吳冰穎，王俊鋒，許浩軍，于宗良

（1.南京市浦口區(qū)中醫(yī)院/南京市中醫(yī)院浦口分院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210029；2.江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院/昆山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 昆山 215300）

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）通過機(jī)械手段快速恢復(fù)阻塞冠狀動脈的前向血流，是目前急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的最佳再灌注方案，但仍然有部分患者因心肌細(xì)胞缺血壞死、再灌注損傷等出現(xiàn)心力衰竭、心律失常及其他心血管不良事件。缺血時(shí)間、面積以及冠狀動脈微循環(huán)水平的再灌注是決定STEMI患者實(shí)際療效和遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素之一[1]，更是發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。冠狀動脈微循環(huán)功能的保護(hù)在STMEI 患者的治療中非常重要，缺血后適應(yīng)（ischemic postconditioning，IPostC）常被用在PPCI術(shù)中以減輕再灌注損傷保護(hù)心肌。當(dāng)前關(guān)于術(shù)中實(shí)施IPostC的方案并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究在Yetgin T 等[3]和Kim EK 等[4]的臨床研究基礎(chǔ)上，結(jié)合唐方明等[5]關(guān)于IPostC 對心肌微循環(huán)影響的研究，提出了漸進(jìn)式IPostC 方案，旨在于探討漸進(jìn)式IPostC 對PPCI術(shù)后冠狀動脈微循環(huán)功能的影響及心臟保護(hù)作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入選患者均于2017 年12 月-2020 年6 月在江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院/江蘇省昆山市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科及南京市中醫(yī)院浦口分院/浦口區(qū)中醫(yī)院心內(nèi)科住院。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者愿意參加本研究并簽署知情同意書。共82例，納入65例，排除17例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，各組性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、血細(xì)胞分析、生化指標(biāo)、CK-MB、術(shù)前血壓、心功能等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1；三組術(shù)中IRA 分布、病變血管數(shù)量、植入支架數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表2。

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表2 三組術(shù)中資料比較[n（%）]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲，均符合2015 年5 月STEMI 診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②發(fā)病至行急診冠狀動脈造影（coronary arteriongraphy，CAG）時(shí)間＜12 h，梗死相關(guān)動脈（infarction related artery，IRA）完全閉塞、遠(yuǎn)端區(qū)域無側(cè)支循環(huán)逆灌注者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非ST 段抬型急性心肌梗死；②術(shù)前使用纖溶藥物者；③有陳舊性心肌梗死、PCI 史、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）史者；④發(fā)病前48 h 有心絞痛發(fā)作者；⑤累及左主干的病變、分叉病變、IRA 血栓負(fù)荷重及病變解剖結(jié)構(gòu)不適合接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）者；⑥心臟驟停、休克、室間隔穿孔、梗死區(qū)域累及二尖瓣導(dǎo)致瓣膜受損者。

1.3 方法

1.3.1 介入治療 STEMI 診斷明確后即予替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171077，規(guī)格：90 mg/片）180 mg 或氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：75 mg/片）300 mg+阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片）300 mg。術(shù)中采用肝素鈉（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022052，規(guī)格：12500 U/支）70～100 U/kg 抗凝。術(shù)后藥物治療按照2015 年STEMI 診斷和治療指南執(zhí)行[5]。手術(shù)操作流程根據(jù)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南[7]的推薦，常規(guī)選擇右側(cè)橈動脈路徑，必要時(shí)更改為肱動脈及股動脈路徑。以6F Judkins left、Judkins right 造影導(dǎo)管行左、右冠狀動脈造影并結(jié)合術(shù)前心電圖確定IRA，再行PPCI術(shù)，合并多支血管病變者原則上只對IRA 實(shí)施PCI。術(shù)中具體介入器械：指引導(dǎo)管、導(dǎo)引導(dǎo)絲、球囊、支架等由術(shù)者根據(jù)冠狀動脈開口方向、病變特點(diǎn)選擇。IPostC組：用球囊開通血管后1 min 內(nèi)，再使用球囊在靶病變上游2 mm低壓（304～405 kPa）擴(kuò)張中斷病變血管供血1 min，然后回抽球囊灌注1 min，完成3 個循環(huán)后持續(xù)灌注并實(shí)施PCI。漸進(jìn)式IPostC組：3 次球囊擴(kuò)張/回抽時(shí)間分別為：1 min/1 min、30 s/30 s、15 s/15 s，通過逐漸減短時(shí)間來實(shí)施IPostC，其余介入操作均與標(biāo)準(zhǔn)IPostC組相同。常規(guī)組：病變血管開通后持續(xù)灌注供血5 min，之后再進(jìn)行介入操作。

1.3.2 再灌注成功后評價(jià) ①計(jì)算梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段回落幅度總和百分比（Sum-STR）；②應(yīng)用TIMI 血流分級評價(jià)冠狀動脈血流速度；③應(yīng)用TIMI 心肌灌注幀數(shù)[8]（TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC）評價(jià)冠脈微循環(huán)狀況；④心肌酶變化：術(shù)后48 h 內(nèi)，每8 h 采靜脈血1 次，測定CK-MB，計(jì)算各組CK-MB 峰值；⑤心臟功能評價(jià)：術(shù)后7 天及3 個月分別給予超聲心動圖檢查。測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及測算左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；⑥在術(shù)后至出院3 個月期間內(nèi)采用門診復(fù)診、微信、電話隨訪等方式統(tǒng)計(jì)各組患者的主要心血管不良事件（MACEs）發(fā)生數(shù)量，包括再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、再次PCI 或者冠狀動脈旁路移植、惡性心律失常、心源性死亡及大出血。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組術(shù)后Sum-STR、冠脈TIMI血流及微循環(huán)功能，不同時(shí)間LVEED、LVEF 及術(shù)后CK-MB 峰值及主要不良心血管事件發(fā)生情況。

1.5 微循環(huán)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①PPCI 成功2 min 后行CAG記錄：TIMI 血流分級及計(jì)算TMPFC，TMPFC＜90 幀定義心肌水平正常再灌注，冠狀動脈微循環(huán)功能正常；TMPFC≥90 幀定義存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）[9]；②術(shù)后1 h 計(jì)算抬高的Sum-STR，將術(shù)后1 h Sum-STR＞50%定義為心肌層面成功再灌注。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究采SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組術(shù)后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環(huán)功能比較 IPostC組和漸進(jìn)IPostC組Sum-STR、TIMI 0～1 級血流發(fā)生率、TIMI 3 級血流比率、TMPFC 值優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；漸進(jìn)式IPostC組優(yōu)于IPostC組；三組TIMI 2 級血流比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組術(shù)后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環(huán)功能比較[，n（%）]

表3 三組術(shù)后Sum-STR、冠脈TIMI 血流及微循環(huán)功能比較[，n（%）]

注：與常規(guī)組比較，*P＜0.05

2.2 三組不同時(shí)間LVEDD、LVEF 及術(shù)后CK-MB 峰值比較 IPostC組和漸進(jìn)IPostC組術(shù)后7 天三組LVEF、LVEDD 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 個月IPostC組和漸進(jìn)IPostC組LVEF 均高于常規(guī)組（P＜0.05），其中漸進(jìn)式IPostC組LVEF 提高更為明顯；IPostC組和漸進(jìn)IPostC組CK-MB 峰值明顯較常規(guī)組低（P＜0.05），見表4。

表4 三組不同時(shí)間LVEED、LVEF 及術(shù)后CK-MB 峰值比較（）

表4 三組不同時(shí)間LVEED、LVEF 及術(shù)后CK-MB 峰值比較（）

注：與常規(guī)組比較，*P＜0.05；IPostC組間比較，#P＜0.05

2.3 三組主要不良心血管事件發(fā)生情況比較 IPostC組及常規(guī)組在院期間有惡性心律失常發(fā)作，各組術(shù)后在院期間均有患者發(fā)作心力衰竭，常規(guī)組術(shù)中死亡1例。IPostC組和漸進(jìn)IPostC組各有1例患者術(shù)后1 個月內(nèi)猝死；隨訪至3 個月，漸進(jìn)IPostC組MACEs 發(fā)生率最低，總死亡率4.61%（3/65），各組均無大出血事件發(fā)生，見表5。

表5 三組主要不良心血管事件發(fā)生情況比較（n，%）

3 討論

缺血心肌再灌注損傷的預(yù)防一直是臨床診療難點(diǎn)，2003 年Zhao ZQ 等[10]的研究表明IPostC 能減輕心梗后狗模型缺血再灌注損傷；2005 年Staat P 等[11]則首次將IPostC 應(yīng)用于PPCI術(shù)中，同樣發(fā)現(xiàn)IPostC術(shù)式可減少心梗患者再灌注心肌的梗死面積，但能使患者最大獲益的IPostC 操作模式至今仍不確切。

CMD 代表STEMI 中一種特殊的病理生理狀態(tài)，常發(fā)生于IRA 再通后。CMD的發(fā)生主要與以下因素有關(guān)：①微血管栓塞（MVO）；②缺血損傷；③再灌注損傷；④冠狀動脈微循環(huán)個體對損傷的敏感性[12，13]。缺血及MVO 是啟動微循環(huán)障礙的第一步，MVO 會促進(jìn)組織縮血管物質(zhì)及凝血物質(zhì)釋放[14]，造成心肌細(xì)胞及間質(zhì)水腫，壓迫小動脈及毛細(xì)血管進(jìn)一步加重CMD，并陷入惡性循環(huán)[15]。再灌注對于STEMI 患者來說在挽救心肌的同時(shí)還會誘發(fā)心肌再灌注損傷。多項(xiàng)研究證實(shí)PPCI術(shù)中進(jìn)行IPostC 操作可以減輕再灌注損傷[16-19]，有效提高冠脈TIMI 血流分級、減少無復(fù)流、改善微循環(huán)功能[20，21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，IPostC 可減輕缺血再灌注損傷，降低造影劑腎損害發(fā)生率，減少1 年的MACEs 發(fā)生。IPostC的保護(hù)效果有3 個要素：①IRA 開通后至IPostC 開始的時(shí)間；②IPostC 過程中每次球囊阻斷/恢復(fù)的時(shí)長；③循環(huán)次數(shù)也會產(chǎn)生影響[23]。部分研究發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用IPostC的結(jié)果尚不理想，最終臨床結(jié)論也不一致[24，25]，主要與不同的IPostC操作方法有關(guān)。IPostC 需在線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放的時(shí)間窗內(nèi)實(shí)施才能顯示效果，有研究表明在IRA開通1 min 內(nèi)實(shí)施IPostC 才能起到心肌保護(hù)作用[23]。

本項(xiàng)研究初步驗(yàn)證了在PPCI術(shù)中實(shí)施IPostC操作對心臟保護(hù)作用的有效性及在靶病變上游進(jìn)行IPostC 操作的安全性。結(jié)果顯示IPostC組和漸進(jìn)IPostC組Sum-STR、TIMI 0～1 級血流發(fā)生率、TIMI3級血流比率、TMPFC 值優(yōu)于常規(guī)灌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），漸進(jìn)式IPostC組優(yōu)于IPostC組；三組TIMI 2 級血流比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明改良的漸進(jìn)式IPostC 能更大程度的改善術(shù)后TIMI 血流、保護(hù)冠狀動脈微循環(huán)、減少CMD的發(fā)生。TMPFC 作為判定微循環(huán)功能的一種有效手段，與心血管磁共振（CMR）具備有良好的相關(guān)性[26]，本研究中漸進(jìn)式IPostC組的TMPFC 幀數(shù)最低。CK-MB峰值高低可反應(yīng)心肌梗死面積的大小，是STEMI 患者PPCI術(shù)后1 年死亡率獨(dú)立預(yù)測因子[27]。本研究中IPostC組和漸進(jìn)IPostC組CK-MB 峰值明顯較常規(guī)組低（P＜0.05），也證實(shí)IPostC 可以減少梗死面積。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3 個月IPostC組和漸進(jìn)IPostC組LVEF 均高于常規(guī)組（P＜0.05），表明漸進(jìn)式IPostC組LVEF 改善更為顯著。IPostC組及常規(guī)組在院期間有惡性心律失常發(fā)作，為室性心動過速予以電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)。各組術(shù)后在院期間均有患者發(fā)作心力衰竭，常規(guī)組術(shù)中死亡1例，為嚴(yán)重?zé)o復(fù)流。IPostC組和漸進(jìn)IPostC組各有1例患者術(shù)后1 月內(nèi)猝死，可能原因?yàn)橹Ъ軆?nèi)血栓形成或惡性心律失常。隨訪至3 個月，漸進(jìn)IPostC組MACEs 發(fā)生率最低，總死亡率4.61%（3/65），各組均無大出血事件發(fā)生，表明漸進(jìn)式IPostC 未增加MACEs 發(fā)生率。

綜上所述，漸進(jìn)式IPostC 能有效改善STEMI 患者心肌水平再灌注，減少CMD 發(fā)生，降低再灌注損傷及再灌注心律失常發(fā)生率，保護(hù)冠狀動脈微循環(huán)功能。本研究為在STEMI 患者PPCI術(shù)中實(shí)施漸進(jìn)式IPostC 操作做出了有效的嘗試，或?qū)楹罄m(xù)臨床研究提供方法學(xué)上的參考。但也存在以下局限性，如納入的樣本量較小、隨訪周期短、未采用微循環(huán)阻力指數(shù)評價(jià)微循環(huán)功能及CMR 判定梗死面積等，結(jié)論還有待進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。