含貝達(dá)喹啉方案治療67例痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核患者單臂單中心臨床觀察

田丹 胡曉萌 金武 程長(zhǎng)浩 熊磊群 胡榮華 金倩 柳云 杜鵑

由于抗結(jié)核新藥的匱乏,耐多藥結(jié)核病/廣泛耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis，MDR/XDR-TB)的治療非常困難,臨床療效差、治療費(fèi)用高、不良反應(yīng)大,據(jù)2020年全球結(jié)核病報(bào)告顯示中國(guó)治療成功率為57%[1]。貝達(dá)喹啉是近50年來(lái)第一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于結(jié)核病治療的新藥,為二芳基喹啉類(lèi)研究型化合物,可以特異性的結(jié)合到分枝桿菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶上,從而使ATP耗竭,具有新型的抗結(jié)核機(jī)制,一直備受關(guān)注和期待[2-3]。湖北省武漢市肺科醫(yī)院作為第二批“抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目(New Drug Introduction and Protection Program, NDIP)實(shí)施單位，于2018年9月至2020年3月完成67例基線(xiàn)痰培養(yǎng)陽(yáng)性,貝達(dá)喹啉開(kāi)始治療痰分枝桿菌培養(yǎng)已轉(zhuǎn)陰患者的治療隨訪，觀察含貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物治療MDR-PTB患者的療效和安全性。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

1.研究對(duì)象：2018年9月1日至2020年3月31日武漢市肺科醫(yī)院住院患者，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)將確診的痰培養(yǎng)陽(yáng)性MDR-PTB/準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-XDR-PTB)/XDR-PTB患者依次入組。耐藥結(jié)核病定義[4]：(1)MDR-PTB：肺結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis， MTB)經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥。(2)XDR-PTB:肺結(jié)核患者感染的MTB體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對(duì)一種氟喹諾酮類(lèi)和一種二線(xiàn)注射類(lèi)藥物耐藥。(3)pre-XDR-PTB:肺結(jié)核患者感染的MTB體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上同時(shí)對(duì)一種氟喹諾酮類(lèi)或一種二線(xiàn)注射類(lèi)藥物耐藥。

2.納入標(biāo)準(zhǔn): (1)有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)的且目前需要進(jìn)一步治療的MDR-PTB、pre-XDR-PTB、XDR-PTB患者；(2)年齡≥18歲；(3)按照WHO的MDR-TB治療原則，需要加入貝達(dá)喹啉才能組成有效方案，包括但不僅限于下列患者：XDR-PTB、pre-XDR-PTB、因其他原因不能使用氟喹諾酮類(lèi)或注射劑的新診斷的耐藥結(jié)核病及既往治療失敗的 MDR-PTB患者；(4)無(wú)明確心律失常表現(xiàn)，心電圖QT間期(簡(jiǎn)稱(chēng)“QTc”)≤450 ms；(5)在治療、隨訪期間能夠按照項(xiàng)目要求服藥，完成治療監(jiān)測(cè)，及時(shí)向負(fù)責(zé)醫(yī)生報(bào)告不良反應(yīng)；(6)在開(kāi)始貝達(dá)喹啉治療前，患者耐藥診斷明確且痰分枝桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；(7)患者或家屬有智能手機(jī)，能操作微信或QQ，需每日錄制服藥視頻進(jìn)行上傳；(8)患者充分了解且自愿參與研究。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有貝達(dá)喹啉過(guò)敏史。(2)近3個(gè)月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者。(3)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟合并癥病史(如室性心率失常、近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過(guò)導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的以下一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素：①篩選時(shí)心電圖顯示明確的QTc延長(zhǎng)≥450 ms(允許篩選期間通過(guò)一次非預(yù)定訪視重新檢查以重新評(píng)估受試者的資格)；②病理性Q波(Q波>40 ms或深度0.4～0.5 mV)；③心室預(yù)激的證據(jù)(例如Wolff Parkinson White綜合征)；④心電圖上有證據(jù)顯示完全或有臨床意義的不完全左束支傳導(dǎo)阻滯或右束支傳導(dǎo)阻滯；⑤Ⅱ度或Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯的證據(jù)；⑥室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，QRS波持續(xù)時(shí)間大于120 ms；⑦心動(dòng)過(guò)緩，定義為竇性心率<50次/min；⑧有長(zhǎng)QT綜合征的個(gè)人或家族病史；⑨有心臟病、有癥狀或無(wú)癥狀心律失常的個(gè)人病史，竇性心律不齊除外；⑩暈厥(即心源性暈厥，不包括由于血管迷走神經(jīng)或癲癇原因所致的暈厥)；具有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的危險(xiǎn)因素(如心力衰竭、低鉀血癥或低鎂血癥)。(4)并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌感染。

二、研究方法

(一)方法

本研究為單中心、單臂臨床研究，患者均為自愿參與，并簽署知情同意書(shū)，該知情同意書(shū)及研究方案均經(jīng)過(guò)武漢市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)答辯通過(guò)(倫理批件號(hào)：武肺倫理〔2018〕11號(hào))。

(二)實(shí)驗(yàn)室診斷方法

1．痰分枝桿菌培養(yǎng)方法：采用BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行菌種鑒定和液體藥敏試驗(yàn)。

2．分子生物學(xué)檢測(cè)：采用GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)、Hain檢測(cè)、氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥基因檢測(cè)(熔解曲線(xiàn)法)。

(三)治療方案

含貝達(dá)喹啉聯(lián)合敏感抗結(jié)核藥物組成的個(gè)體化背景方案治療,貝達(dá)喹啉總療程為24周。個(gè)體化背景方案藥物包括阿米卡星或卷曲霉素靜脈滴注32周，以及丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星或莫西沙星、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、氯法齊明、對(duì)氨基水楊酸、美羅培南，按照藥敏結(jié)果結(jié)合患者既往結(jié)核病史選取其中4～5種藥物組成背景方案。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，背景方案治療痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后應(yīng)用含貝達(dá)喹啉方案繼續(xù)治療。貝達(dá)喹啉由西安楊森公司提供(批號(hào)為T(mén)MC16017J、TMC17017、TMC18021A)，貝達(dá)喹啉劑量采用400 mg,1次/d,2周,早餐時(shí)口服；2周后調(diào)整為200 mg/次,3次/周;療程24周。個(gè)體化背景方案參照2018年WHO《耐藥結(jié)核病治療更新版指南》[5]，選擇3～4種有明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果的抗結(jié)核藥物，或缺乏表型藥敏結(jié)果時(shí)選擇至少4種可能敏感的藥物組成抗結(jié)核治療方案。MDR/pre-XDR-PTB治療18～20個(gè)月,XDR-TB治療24個(gè)月。

(四)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸：(1)治愈：患者完成療程且無(wú)失敗證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)5次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d。(2)完成療程：患者完成療程且無(wú)失敗證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后沒(méi)有證據(jù)顯示連續(xù)5次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d。(3)失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥品)，包括強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)痰培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)、痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后在鞏固期又復(fù)陽(yáng)、治療過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類(lèi)及注射類(lèi)藥物耐藥的證據(jù)，臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)惡化依據(jù)，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。(4)死亡：治療過(guò)程中由于任何原因所致死亡。(5)失訪：由于任何原因?qū)е轮委熤袛噙B續(xù)2個(gè)月或以上。(6)不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)移到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

2.影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病灶：明顯吸收為病灶吸收≥1/2原病灶；吸收為病灶吸收<1/2原病灶；不變?yōu)椴≡顭o(wú)明顯變化；惡化為病灶擴(kuò)大或播散。(2)空洞：閉合為空洞閉合或阻塞閉合；縮小為空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；不變?yōu)榭斩纯s小或增大<原空洞直徑的1/2；增大為空洞增大>原空洞直徑的1/2。

(五)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和頻率

一個(gè)配鏡師教一個(gè)新上崗的雇員如何向顧客要價(jià)：“當(dāng)你給顧客配眼鏡時(shí)，如果他問(wèn)多少錢(qián)，你就說(shuō)：75美元。如果他的眼睛沒(méi)有顫動(dòng)，你就說(shuō)，這是鏡架的價(jià)格。鏡片50美元。如果他的眼睛還是沒(méi)有顫動(dòng)，你就補(bǔ)上:每片?！?/p>

基線(xiàn)包括臨床癥狀、乙肝5項(xiàng)、HIV抗體、聽(tīng)力、視力狀態(tài)、體質(zhì)量、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、胸部CT、心電圖、痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)；監(jiān)測(cè)頻率為治療初始第2周，第4周，以后每月復(fù)查臨床癥狀、聽(tīng)力、視力狀態(tài)、體質(zhì)量、心電圖、痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)、肝腎功能、電解質(zhì)、血尿常規(guī)；每3個(gè)月復(fù)查胸部CT。

(六)結(jié)局指標(biāo)

患者治療轉(zhuǎn)歸和藥物不良事件發(fā)生情況。

(七)患者管理

貝達(dá)喹啉治療：初始2周服藥采取住院模式，由護(hù)士發(fā)放藥品，面對(duì)面督導(dǎo)服藥，2周后采用取藥后居家自行服藥的方式，通過(guò)微信視頻可視化督導(dǎo)，門(mén)診每月定期復(fù)查、取藥，告知患者藥物不良反應(yīng)，有不良反應(yīng)隨時(shí)就診。

(八)不良事件分級(jí)

1. QTc延長(zhǎng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)為無(wú)癥狀，QTc 0.45～0.47 s或間期與基線(xiàn)相比延長(zhǎng)幅度<0.03 s;Ⅱ級(jí)為無(wú)癥狀，QTc 0.48～0.49 s或間期與基線(xiàn)相比延長(zhǎng)0.03～0.05 s；Ⅲ級(jí)為無(wú)癥狀，QTc≥0.50 s,或間期與基線(xiàn)相比延長(zhǎng)幅度≥0.06 s；Ⅳ級(jí)為危及生命，例如扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或與之相關(guān)的更嚴(yán)重的心室節(jié)律紊亂；Ⅴ級(jí)為任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

2.肝功能異常分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT/GGT)或堿性磷酸酶(ALP)]Ⅰ級(jí)為超過(guò)正常上限1.25～2.5N(N為正常值上限)；Ⅱ級(jí)為超過(guò)正常上限2.6～5.0N；Ⅲ級(jí)為超過(guò)正常上限5.1～10.0N；Ⅳ級(jí)為≥10.0N。總膽紅素Ⅰ級(jí)為超過(guò)正常上限1.1～1.6N；Ⅱ級(jí)為1.6～2.6N；Ⅲ級(jí)為2.6～5.0N；Ⅳ級(jí)為≥5.0N。

(九)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 患者臨床特征及用藥信息

1.臨床特征：本研究共納入67例患者，其中男性44例(65.7%)，女性23例(34.3%)；平均年齡(37.1±12.3)歲，其中18～39歲39例(58.2%)，40～59歲25例(37.3%)，≥60歲3例(4.5%)；平均體質(zhì)量(54.2±14.2) kg。復(fù)治肺結(jié)核患者41例(61.2%)，既往結(jié)核病史中位時(shí)間10(5，20)個(gè)月。MDR-PTB 2例(3.0%)， pre-XDR-PTB 58例(86.6%)， XDR-PTB 7例(10.4%)。58例pre-XDR-PTB患者中，氟喹諾酮類(lèi)耐藥患者57例(98.3%)。38例(56.7%)患者病灶累及雙肺，20例(29.9%)患者并發(fā)肺部空洞，具體見(jiàn)表1。

表1 67例患者臨床特征

2.使用貝達(dá)喹啉原因主要包括以下5個(gè)方面：(1)主要藥品(利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、阿米卡星/卷曲霉素)引起的藥物不良反應(yīng)不能組成有效方案22例(32.8%,其中單純藥物不良反應(yīng)9例，病灶?lèi)夯?藥物不良反應(yīng)12例，病灶?lèi)夯?廣泛耐藥+藥物不良反應(yīng)1例)：15例與利奈唑胺所致的骨髓抑制、末梢神經(jīng)炎有關(guān)；4例可能因氨基糖苷類(lèi)所致腎功能異常、耳鳴；3例因藥物熱(與利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明相關(guān)的藥物熱各1例)不能組成有效方案加用貝達(dá)喹啉。(2)貝達(dá)喹啉開(kāi)始治療前單純影像學(xué)病灶?lèi)夯?6例(23.9%)。(3)準(zhǔn)廣泛耐藥為提高臨床治愈率20例(29.9%)。(4)影像學(xué)病灶?lèi)夯?藥物不良反應(yīng)12例(17.9%)。(5)其他原因：前期治療失敗、單純廣泛耐藥各3例(4.5%)，前期治療失敗+廣泛耐藥1例(1.5%)，病灶?lèi)夯?廣泛耐藥2例(3.0%)。

3.貝達(dá)喹啉及背景方案使用情況：67例患者中63例(94.0%)完成了24周貝達(dá)喹啉的治療,59例(88.1%)完成了整個(gè)療程治療。關(guān)于背景方案，其中含3種藥物3例(4.5%),4種藥物28例(41.8%)，5種藥物36例(53.7%)。67例患者中聯(lián)合利奈唑胺58例(86.6%)，環(huán)絲氨酸58例(86.6%)，氯法齊明51例(76.1%)，阿米卡星/卷曲霉素41例(61.2%)，丙硫異煙胺45例(67.2%)，吡嗪酰胺17例(25.4%)，乙胺丁醇15例(22.4%)，對(duì)氨基水楊酸9例(13.4%)，莫西沙星2例(3.0%)，左氧氟沙星3例(4.5%)，利福布汀3例(4.5%)，阿莫西林克拉維酸鉀2例(3.0%)。

二、患者治療轉(zhuǎn)歸情況

1.影像學(xué)轉(zhuǎn)歸：與基線(xiàn)比較，貝達(dá)喹啉治療后病灶在治療早期即呈現(xiàn)良好轉(zhuǎn)歸，12周末，病灶明顯吸收+吸收的患者比例達(dá)74.6%(50/67)，隨療程增加該比例持續(xù)升高，療程末達(dá)到96.5%(55/57)；空洞亦在治療早期呈現(xiàn)良好轉(zhuǎn)歸，12周末，空洞縮小及閉合率為75.0%(15/20)，自36周末至療程結(jié)束閉合率穩(wěn)定在94.1%(16/17)，具體見(jiàn)表2。

2.治療結(jié)局：(1)67例患者治療結(jié)局：治療開(kāi)始至療程結(jié)束無(wú)復(fù)陽(yáng)患者。治愈率為82.1%(55/67)，治療成功率為88.1%(59/67)；不良結(jié)局(死亡、失訪各4例)發(fā)生率為11.9%(8/67)。4例失訪者中，1例在貝達(dá)喹啉治療20周后失訪，另 3例患者均在完成24周貝達(dá)喹啉治療后失訪。4例死亡患者中，1例在治療1周QTcF>500 ms停用貝達(dá)喹啉后再次抗結(jié)核治療3個(gè)月后因其他原因家中死亡； 1例患者治療20周因家庭原因自殺死亡，2例完成貝達(dá)喹啉治療后死亡(1例存在精神系統(tǒng)疾病自殺，1例因其他疾病死亡)。(2)不同耐藥類(lèi)型肺結(jié)核患者治療結(jié)局：2例MDR-PTB患者和7例XDR-PTB患者均治愈，46例pre-XDR-PTB患者治愈，治愈率為79.3%(46/58),治療成功率為86.2%(50/58)。

表2 治療期間患者病灶及空洞轉(zhuǎn)歸情況 [例，率(%)]

三、患者不良事件發(fā)生情況

67例患者自貝達(dá)喹啉開(kāi)始使用至療程結(jié)束，共53例(79.1%)患者出現(xiàn)不良事件，不良事件總數(shù)182例次，其中Ⅰ級(jí)76例次(41.8%，76/182)，Ⅱ級(jí)61例次(33.5%,61/182)，Ⅲ級(jí)及以上共計(jì)45例次(24.7%，45/182)，嚴(yán)重不良事件4例次(2.2%，4/182)。主要不良事件從高到低依次包括：(1)肝功能受損共計(jì)66例次(36.3%)，Ⅲ級(jí)及以上不良事件1例次(0.5%,1/182)。(2)骨髓抑制57例次(31.3%)，Ⅲ級(jí)及以上不良事件11例次(6.0%,11/182)。(3)QTc延長(zhǎng)共計(jì)21例次(11.5%)，Ⅲ級(jí)及以上不良事件15例次(8.2%,15/182)。(4)腎功能受損10例次(5.5%)，Ⅲ級(jí)及以上不良事件2例次(1.1%,2/182)，具體見(jiàn)表3。

表3 治療過(guò)程中發(fā)生的182例次不良事件分級(jí)及發(fā)生時(shí)間

24周內(nèi)發(fā)生不良事件共64例次(35.2%,64/182)，Ⅰ級(jí)35例次(19.2%，35/182)，Ⅱ級(jí)12例次(6.6%，12/182)，Ⅲ級(jí)14例次(7.7%，14/182)，Ⅳ級(jí)1例次(0.5%，1/182),Ⅴ級(jí)2例次(1.1%，2/182)。24周內(nèi)QTc延長(zhǎng)17例次(9.3%,17/182)，Ⅲ級(jí)不良事件13例次(7.1%,13/182)，其中，2例次QTc>500 ms,停用貝達(dá)喹啉后，11例次QTc較基線(xiàn)延長(zhǎng)≥0.06s，未中斷貝達(dá)喹啉的使用，短期內(nèi)觀察，未給予合并用藥，患者自行恢復(fù)。Ⅱ級(jí)不良事件3例次(1.6%，3/182)。發(fā)生不良事件的中位時(shí)間為12.0(3.0，15.5)周。低鉀血癥5例次(2.7%，5/182)。肝功能異常39例次(21.4%，39/182)，發(fā)生肝功能異常中位時(shí)間為4.0(2.0,12.0)周。ALT升高10例次(5.5%，10/182)，Ⅲ級(jí)1例次(0.5%，1/182)；AST升高20例次(11.0%，20/182)，Ⅰ級(jí)18例次(9.9%，18/182)和Ⅱ級(jí)2例次(1.1%,2/182)；ALP升高3例次(1.6%，3/182)，均為Ⅰ級(jí)；γ-GT(GGT)升高4例次(2.2%，4/182，3例次為Ⅱ級(jí)，1例次為Ⅰ級(jí))；總膽紅素升高2例次(1.1%，2/182)，均為Ⅰ級(jí)。無(wú)患者因肝功能受損停止使用貝達(dá)喹啉。

討 論

中國(guó)是世界上結(jié)核病和MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，MDR-TB患者占全球MDR-TB患者總數(shù)的1/4[6]。MDR-PTB的治愈率低, 病亡率高,給人類(lèi)生命健康帶來(lái)巨大的威脅[7-9]。多篇研究表明，包含貝達(dá)喹啉的抗結(jié)核方案可提高M(jìn)DR-TB、XDR-TB的療效，降低耐藥肺結(jié)核患者病亡率，改善預(yù)后，且耐受性良好[10-14]。

本研究顯示，包含貝達(dá)喹啉抗結(jié)核方案的治愈率為82.1%，治療成功率為88.1%，與Borisov等[11]治療MDR/XDR-TB多中心研究的治愈率(71.3%)類(lèi)似。Gao等[15]對(duì)177例MDR/XDR-TB患者使用含貝達(dá)喹啉方案的研究顯示，完成24周貝達(dá)喹啉治療，痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率可達(dá)85.3%，治療過(guò)程中3例(1.7%)死亡，2例判斷與貝達(dá)喹啉有關(guān)。本研究中24周內(nèi)有2例(3.0%)患者死亡，死亡比例略高于上述研究。1例因QTc>500 ms停用貝達(dá)喹啉后因其他病因死亡，判斷為與貝達(dá)喹啉可能無(wú)關(guān)。1例在貝達(dá)喹啉治療期間因家庭問(wèn)題自殺，亦判斷為可能與貝達(dá)喹啉無(wú)關(guān)。在抗結(jié)核治療過(guò)程中，加強(qiáng)及積極爭(zhēng)取患者家庭和社會(huì)支持，及時(shí)關(guān)注患者心理變化，可有助于減少悲劇的發(fā)生。時(shí)正雨等[16]在50例含貝達(dá)喹啉方案治療的MDR/XDR-TB患者24周單組觀察性研究中表明，24周治療成功率為84.0%，病亡2例，與本研究接近。該研究亦表明，24周時(shí)影像學(xué)病灶吸收率為93.3%，空洞縮小率為87.8%。本研究24周病灶明顯吸收及吸收率為88.8%，空洞縮小及閉合率為84.2%，略低于上述研究，但隨著患者抗結(jié)核治療的進(jìn)行，在整個(gè)療程結(jié)束時(shí)病灶明顯吸收及吸收率為96.5%，空洞縮小及閉合率為94.1%。眾所周知，痰分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定是抗結(jié)核治療療效判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但本研究在痰分枝桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，除1例在治療36周出現(xiàn)病灶?lèi)夯?該患者經(jīng)抗感染后病灶好轉(zhuǎn)，考慮在治療過(guò)程中并發(fā)了普通細(xì)菌感染)，多數(shù)病灶仍在持續(xù)吸收，因此影像學(xué)病灶變化在臨床抗結(jié)核治療過(guò)程中可作為療效監(jiān)測(cè)的輔助指標(biāo)之一。另外，在痰分枝桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后使用包含貝達(dá)喹啉的抗結(jié)核方案，治療成功率高于2020年全球報(bào)道的我國(guó)利福平耐藥結(jié)核病患者的治愈率(57%)[17]，表明在前期抗結(jié)核治療痰分枝桿菌培養(yǎng)已轉(zhuǎn)陰情況下仍可選擇貝達(dá)喹啉作為組成有效抗結(jié)核方案的藥物之一。

在安全性評(píng)估中，藥物不良事件的發(fā)生往往是導(dǎo)致患者治療依從性欠佳，甚至放棄治療的重要原因之一。本研究中斷貝達(dá)喹啉治療患者4例(6.0%)，其中3例因不良事件停用(4.5%，2例QTc>500 ms)，因失訪停用1例。Lan等[18]分析了35個(gè)研究9178例患者，因不良反應(yīng)導(dǎo)致貝達(dá)喹啉永久性停藥發(fā)生率僅為1.7%(95%CI：0.7%～4.2%)，由此推測(cè)MDR-PTB患者對(duì)貝達(dá)喹啉耐受性良好，本研究結(jié)果亦支持該結(jié)論。Gao等[15]發(fā)現(xiàn)24周含貝達(dá)喹啉方案治療過(guò)程中，53.1%的患者出現(xiàn)了不良事件，最常見(jiàn)的為QTc延長(zhǎng)(22.0%)、肝功能受損(19.8%)，其中QTc延長(zhǎng)≥Ⅲ級(jí)為13.0%。本研究總療程為18～24個(gè)月，不良事件發(fā)生率為79.1%，主要包括肝功能受損(36.2%)、骨髓抑制(31.3%)、QTc延長(zhǎng)(11.5%)，其中QTc延長(zhǎng)≥Ⅲ級(jí)為8.2%。Ⅲ級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為24.7%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為2.2%?？偗煶滩涣挤磻?yīng)發(fā)生率、肝功能受損發(fā)生率均高于上述研究，考慮與總療程治療時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。此外，本研究計(jì)算的是某不良事件發(fā)生例次占總例次的比例，Gao等[15]研究計(jì)算的是發(fā)生某不良事件患者數(shù)占總患者數(shù)的比例。此外，本研究顯示，肝功能受損多為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)，無(wú)患者因肝功能異常中斷治療，與 Vasilyeva 等[19]報(bào)道的含貝達(dá)喹啉方案治療XDR-TB、pre-XDR-TB患者所致肝功能受損不良事件以ALT、AST輕度升高為主相仿。本研究中骨髓抑制發(fā)生率高，與利奈唑胺在本研究中的使用率(86.8%)較高有關(guān)。Gao等[15]研究中出現(xiàn)15例嚴(yán)重不良事件，其中6例為QTc延長(zhǎng)，2例停用貝達(dá)喹啉，4例經(jīng)治療評(píng)估后再次使用貝達(dá)喹啉，與本次研究3例停用貝達(dá)喹啉類(lèi)似，推測(cè)可能與抗結(jié)核治療過(guò)程中未能?chē)?yán)密監(jiān)測(cè)血鉀，盡量使血鉀保持在4 mmol/L有關(guān)，可能也與本研究納入的患者多為聯(lián)合使用氟喹諾酮類(lèi)藥物的pre-XDR-PTB患者有關(guān)。雖然本研究藥物不良事件發(fā)生率高，但總體可控，患者不良事件治療轉(zhuǎn)歸良好，并未因此對(duì)結(jié)核病治療造成較大影響。受限于目前樣本量較小，且為單中心單臂觀察性研究，研究過(guò)程中存在偏倚，未來(lái)需要大樣本前瞻性隊(duì)列研究及隨機(jī)、對(duì)照研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果及更高的研究證據(jù)。

綜上所述，含貝達(dá)喹啉的耐藥方案治療MDR-TB/pre-XDR-TB/XDR-TB盡管不良事件發(fā)生率略高, 但其臨床治療效果確切，不良事件總體情況較輕且轉(zhuǎn)歸良好，多數(shù)患者能夠耐受,可在密切進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)下進(jìn)一步擴(kuò)大該方案的應(yīng)用，提高耐藥結(jié)核病的治愈率。