結(jié)核病患者N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2編碼基因多態(tài)性檢測(cè)與異煙肼合理用藥專(zhuān)家共識(shí)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)

異煙肼(INH)作為一線(xiàn)抗結(jié)核藥物中單一殺菌力最強(qiáng)的藥物，是非異煙肼耐藥結(jié)核病治療標(biāo)準(zhǔn)方案中的首選。異煙肼在體內(nèi)存在不同的代謝通路，其中最重要的通路是在N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(N-acetyltransferase-2，NAT2)的作用下將其乙酰化為乙酰異煙肼。大量研究顯示，NAT2的編碼基因的基因多態(tài)性對(duì)于異煙肼的代謝速度有重要影響，由此導(dǎo)致服用標(biāo)準(zhǔn)劑量(5 mg/kg)異煙肼治療的患者的血藥濃度呈現(xiàn)明顯差異(3～7倍)[1-6]。而依據(jù)NAT2基因多態(tài)性，可將人群分為三種類(lèi)型：快乙酰化型、中間乙?；秃吐阴；?。2015年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》中明確推薦開(kāi)展NAT2基因多態(tài)性檢測(cè)項(xiàng)目，以指導(dǎo)異煙肼的個(gè)體化用藥劑量選擇。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也已將NAT2列為指導(dǎo)異煙肼個(gè)體化用藥的檢測(cè)指標(biāo)。2017年，韓國(guó)發(fā)布的臨床用藥基因檢測(cè)指南中明確指出，在使用異煙肼進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行NAT2基因型檢測(cè)。盡管?chē)?guó)內(nèi)外指南均推薦進(jìn)行NAT2基因型檢測(cè)以指導(dǎo)異煙肼的個(gè)體化用藥，但鑒于多種原因，臨床實(shí)踐中NAT2基因檢測(cè)率并不高，尚無(wú)NAT2基因多態(tài)性檢測(cè)相關(guān)的技術(shù)規(guī)范，也缺乏依據(jù)患者乙?；?lèi)型調(diào)整異煙肼個(gè)體化用藥劑量的共識(shí)，影響了根據(jù)NAT2基因型差異調(diào)整異煙肼用量的個(gè)體化治療策略的實(shí)施。為規(guī)范中國(guó)結(jié)核病患者NAT2基因型檢測(cè)流程、科學(xué)合理地依據(jù)NAT2基因型檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)異煙肼用藥劑量的合理選擇，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院和《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)共同組織結(jié)核病治療領(lǐng)域和藥理學(xué)領(lǐng)域的知名專(zhuān)家，結(jié)合現(xiàn)有指南及公開(kāi)發(fā)表的專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)，經(jīng)充分討論，形成本共識(shí)。

一、NAT2基因檢測(cè)的臨床意義

(一)NAT2基因多態(tài)性

NAT2基因定位于人類(lèi)8號(hào)染色體8p22，編碼區(qū)全長(zhǎng)820 bp，共編碼290個(gè)氨基酸。研究證實(shí)，NAT2基因多態(tài)性對(duì)NAT2酶的表達(dá)、穩(wěn)定性，以及催化活性有重要影響。截至2016年4月18日，人類(lèi)NAT2等位基因數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道了50個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(http://nat.mbg.duth.gr/Human%20NAT2% 20alleles_2013.htm)，可組成上百種NAT2等位基因型，并列舉了每種等位基因所屬的表型(快型或慢型)。NAT2基因主要存在7個(gè)常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，分別是191G→A、282C→T、341T→C、481C→T、590G→A、803G→A、857G→A[2]，可組成27個(gè)以上的等位基因型，其中，*4型為野生型，為正常的快代謝等位基因。191G→A為等位基因*14 各亞型共有位點(diǎn)，屬慢型等位基因，該位點(diǎn)突變?cè)诜侵奕巳褐械念l率較高，而在亞洲人群中幾乎為零(數(shù)據(jù)來(lái)源：NCBI dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)，rs1801279)；341T→C為等位基因*5各亞型共有位點(diǎn)，屬慢型等位基因；590G→A為等位基因*6各亞型共有位點(diǎn)，屬慢型等位基因；857G→A為等位基因*7各亞型共有位點(diǎn)，屬慢型等位基因。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，等位基因*5、*6、*7可解釋東方人群和高加索人群中98%以上的慢乙?；x，*5、*6、*7在中國(guó)人群中的等位基因頻率分別為3.3%、21.2%、11.7%[3]。282位點(diǎn)通常與590或857位點(diǎn)聯(lián)合突變，分別形成等位基因*6A和*7B；341、481、803位點(diǎn)聯(lián)合突變形成等位基因*5B。*5B、*6A、*7B 為最常見(jiàn)的NAT2等位基因亞型(*5B為*5的亞型，*6A為*6的亞型，*7B為*7的亞型)，占所有突變的90%以上。由于341T→C為*5共有，590G→A為*6共有，857G→A為*7共有，而*5B、*6A、*7B是最常見(jiàn)的突變亞型等位基因，且341T→C與481C→T聯(lián)合突變形成*5B。因此，多數(shù)研究通過(guò)檢測(cè)341或481位點(diǎn)來(lái)判斷等位基因*5B或*5的存在，檢測(cè)590位點(diǎn)來(lái)判斷等位基因*6A或*6的存在，檢測(cè)857位點(diǎn)來(lái)判斷等位基因*7B或*7的存在。

鑒于NAT2基因7個(gè)常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)中有一些常以連鎖形式存在，依據(jù)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)報(bào)道，推薦建立NAT2基因多態(tài)性位點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)時(shí)應(yīng)包括191、341、590和857等4個(gè)位點(diǎn)，由此就能夠鑒定幾乎所有的突變類(lèi)型，確定患者的NAT2基因型，判定患者的異煙肼乙?；?lèi)型。

(二)NAT2基因多態(tài)性與異煙肼代謝的關(guān)系

注 CYP2E1：細(xì)胞色素P4502E1；GST：谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶；NAT2：N-乙?；D(zhuǎn)移酶2圖1 人體內(nèi)異煙肼代謝途徑[4]

異煙肼在人體內(nèi)主要存在兩條代謝通路，如圖1 所示，其大部分(50%～90%)在NAT2酶的作用下乙?；癁橐阴．悷熾?AcINH)，之后在酰胺酶(amidase)的作用下生成乙酰煙肼(acetyl hydrazine，AcHz)，另有一小部分異煙肼直接由酰胺酶催化水解為酰肼(hydrazine, Hz)，已知酰肼對(duì)肝細(xì)胞有毒性作用。NAT2、細(xì)胞色素 P4502E1(CYP2E1)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)、超氧化物歧化酶(SOD)等均參與異煙肼的代謝過(guò)程，其中，NAT2發(fā)揮決定性作用。根據(jù)攜帶等位基因的類(lèi)型進(jìn)行表型的劃分：攜帶2個(gè)快代謝等位基因者為快代謝型(RM)，攜帶1個(gè)快代謝等位基因和一個(gè)慢代謝等位基因者為中間代謝型(IM)，攜帶任意2個(gè)慢代謝等位基因者為慢代謝型(SM)[1]。對(duì)于快代謝型人群，異煙肼在體內(nèi)代謝生成乙酰異煙肼的速度要明顯快于其他類(lèi)型，也由此造成此類(lèi)型人群血中異煙肼濃度明顯低于其他類(lèi)型；而慢代謝人群對(duì)異煙肼乙?；x速度較其他類(lèi)型明顯降低，而對(duì)異煙肼的水解作用加強(qiáng)，導(dǎo)致酰肼聚集，易于引發(fā)肝功能受損等不良反應(yīng)[4]。來(lái)自我國(guó)的研究數(shù)據(jù)都表明，我國(guó)人群中以中間代謝型最為常見(jiàn)，約占40%～50%；快代謝型次之，約占30%～35%；慢代謝型較為少見(jiàn)，約占15%～20%[2-6]。

充足的數(shù)據(jù)表明，NAT2基因多態(tài)性是造成不同人群服用異煙肼之后血藥濃度差異的主要原因(可解釋85%以上的差異)，而NAT2以外的異煙肼通路代謝所產(chǎn)生的酰肼與肝功能損傷的發(fā)生密切相關(guān)。推薦對(duì)結(jié)核病患者及時(shí)開(kāi)展NAT2基因型鑒定，輔助對(duì)可能出現(xiàn)的低藥物濃度和可能帶來(lái)的肝臟損傷風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)判。

(三)NAT2基因多態(tài)性對(duì)異煙肼藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的影響

NAT2基因型對(duì)異煙肼代謝類(lèi)型的影響可通過(guò)對(duì)異煙肼及其代謝產(chǎn)物血藥濃度的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)患者NAT2基因型判定的快型、中間型、慢型等三種代謝類(lèi)型患者之間的異煙肼血藥濃度存在明顯差異。服用相同劑量異煙肼情況下，不同代謝類(lèi)型患者間異煙肼的血藥濃度表現(xiàn)為快代謝型<中間代謝型<慢代謝型，而作為主要代謝產(chǎn)物的乙酰異煙肼的血藥濃度則呈現(xiàn)出相反的狀態(tài)，即快代謝型>中間代謝型>慢代謝型。由此，中間代謝型和慢代謝型患者的血中乙酰異煙肼與異煙肼比值(RA/I)要明顯低于快代謝型患者，揭示NAT2基因型對(duì)異煙肼的代謝能力有較大影響[5-9]。

由于不同NAT2基因型的人群代謝異煙肼的速率不同，不同基因型人群在服用異煙肼后的血漿藥物濃度及藥物時(shí)間-濃度曲線(xiàn)下面積[AUC(0-∞)]存在較大差異，總體趨勢(shì)是慢代謝型>中間代謝型>快代謝型。

(四)NAT2基因?qū)Ξ悷熾略缙跉⒕钚?early bactericidal activity，EBA)的影響

抗結(jié)核藥物EBA試驗(yàn)是通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)每天采集痰液中存活的結(jié)核分枝桿菌數(shù)量的變化，評(píng)估單一藥物或新治療方案對(duì)新診斷的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的殺菌活性。EBA常作為藥物治療初期效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。有研究通過(guò)設(shè)置 37.5 mg、75 mg、150 mg、300 mg、600 mg等5個(gè)劑量組研究不同劑量對(duì)異煙肼EBA的影響，結(jié)果表明：隨著劑量增加，異煙肼血藥濃度增高，異煙肼的平均EBA也相應(yīng)增加，血藥濃度是影響EBA的重要因素[10]。研究還發(fā)現(xiàn)，服藥2 h后異煙肼血藥濃度為 2～3 mg/L時(shí)，異煙肼平均EBA最大；且在同等異煙肼劑量下，不同乙?；x類(lèi)型患者的平均EBA結(jié)果為慢代謝型>中間代謝型>快代謝型。

在一定范圍內(nèi)，異煙肼的用量、服藥后的血藥濃度與EBA呈正相關(guān)。有必要考慮依據(jù)患者的乙酰化代謝類(lèi)型適當(dāng)調(diào)整異煙肼用藥劑量，使患者血藥濃度達(dá)到理想的濃度范圍，以提高療效。

(五)NAT2基因與異煙肼引發(fā)的肝損傷關(guān)系

抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷是我國(guó)藥物性肝損傷常見(jiàn)原因之一，輕者表現(xiàn)為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命。大量研究顯示，NAT2慢乙?；蛐褪前l(fā)生藥物性肝損傷的高危因素之一(OR值為2～5)[11-18]。而減少慢代謝型患者的異煙肼用量可以維持理想的血藥濃度并減少肝功能損傷的發(fā)生[19]。因此，慢代謝型患者較其他基因型患者更易于發(fā)生肝功能損傷，建議對(duì)接受異煙肼治療的慢代謝型患者在治療過(guò)程中密切關(guān)注各項(xiàng)反映肝功能的指標(biāo)的變化，可嘗試依據(jù)血藥濃度適當(dāng)降低異煙肼用量。

(六)依據(jù)乙?；x類(lèi)型調(diào)整異煙肼劑量

多項(xiàng)基于NAT2基因型、藥物劑型、體質(zhì)量、性別等因素與異煙肼藥代動(dòng)力學(xué)及藥效的研究表明，NAT2基因型自身可解釋88%的個(gè)體差異。有研究評(píng)估了依據(jù)患者NAT2基因型的不同，按照慢代謝型、中間代謝型和快代謝型者分別服用2.5 mg/kg(0.5倍標(biāo)準(zhǔn)劑量)、5 mg/kg(標(biāo)準(zhǔn)劑量)和7.5 mg/kg(1.5倍標(biāo)準(zhǔn)劑量)的異煙肼劑量，獲得了更好的治療成功率，并減少了肝功能損傷的發(fā)生[19-23]。2015年7月，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》[1]也給出了基于NAT2基因型的異煙肼用藥指導(dǎo)建議，即：建議降低NAT2慢代謝型(攜帶2個(gè)慢代謝型等位基因或單倍型)個(gè)體異煙肼的用藥劑量以預(yù)防蓄積中毒和周?chē)窠?jīng)炎；中間代謝型(攜帶1個(gè)慢代謝型等位基因和1個(gè)快代謝型等位基因)和快代謝型(具有2個(gè)快代謝型等位基因)患者可常規(guī)使用異煙肼進(jìn)行治療。

綜上所述，綜合目前NAT2與異煙肼劑量研究的結(jié)果，建議對(duì)不同NAT2基因型的結(jié)核病患者參考其代謝類(lèi)型進(jìn)行異煙肼用量的調(diào)整，劑量應(yīng)用的總體原則是快代謝型>中間代謝型>慢代謝型。在目前仍缺乏足夠的證據(jù)之前，建議根據(jù)患者乙酰化代謝類(lèi)型和血藥濃度進(jìn)行劑量的調(diào)整，可以目前較為公認(rèn)的服藥2 h后理想的血藥濃度3～6 mg/L作為目標(biāo)濃度進(jìn)行劑量的調(diào)整。

二、NAT2基因檢測(cè)流程、質(zhì)控及報(bào)告內(nèi)容和解讀規(guī)范

(一)NAT2檢測(cè)技術(shù)基因位點(diǎn)的選擇

NAT2等位基因型組合有上百種，而*5B、*6A、*7B是最常見(jiàn)的突變亞型等位基因，占所有突變的90%以上，其代表等位基因分別為341T→C、590G→A、857G→A；其中，341T→C與481C→T聯(lián)合突變也會(huì)形成*5B，而481C→T為同義突變，不影響NAT2代謝表型，可選擇性進(jìn)行檢測(cè)；282C→T通常與590G→A或857G→A聯(lián)合突變，分別形成等位基因*6A和*7B，而282C→T為同義突變，不影響NAT2代謝表型，也可選擇性進(jìn)行檢測(cè)。推薦在我國(guó)使用的NAT2檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)位點(diǎn)至少應(yīng)包括341T→C、590G→A和857G→A等3個(gè)位點(diǎn)，對(duì)于有可能在國(guó)際應(yīng)用的檢測(cè)技術(shù)，建議考慮再增加191G→A位點(diǎn)的檢測(cè)。

(二)NAT2基因多態(tài)性檢測(cè)的適用人群

基于現(xiàn)有指南及公開(kāi)發(fā)表的專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)中納入的研究人群，NAT2基因檢測(cè)適用于治療方案中包含異煙肼的結(jié)核病患者。鑒于目前NAT2基因型對(duì)兒童及特殊疾病群體異煙肼用藥的研究較少，臨床證據(jù)不充分，本指導(dǎo)原則不適用于兒童和特殊疾病群體等。

(三) 檢測(cè)基本流程

1.樣本采集：NAT2基因檢測(cè)對(duì)象為人基因組DNA，樣本類(lèi)型可以選擇人體組織樣本、唾液、外周全血、白細(xì)胞等，推薦使用人外周靜脈血和唾液檢測(cè)。其中，全血采集量以3～5 ml為宜，使用抗凝劑進(jìn)行抗凝處理；抗凝劑首選乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝劑或枸櫞酸鈉抗凝劑，禁止使用肝素抗凝劑。唾液樣本推薦使用具有結(jié)核分枝桿菌滅活性保存液的采集裝置進(jìn)行采集，采集量以1～3 ml為宜。唾液樣本采集時(shí)，需要用舌頭刮蹭上下顎，保證脫落細(xì)胞的數(shù)量；建議采樣前30 min內(nèi)勿進(jìn)食、飲水、吸煙等，勿在采樣之前漱口。血液樣本在2～8 ℃可儲(chǔ)存7 d，不能盡早進(jìn)行提取的樣本可于-20 ℃及以下長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

2.DNA提?。篋NA質(zhì)量是檢測(cè)成功的關(guān)鍵因素。對(duì)于不同類(lèi)型標(biāo)本的人基因組DNA的提取可以選用商品化的DNA提取試劑盒進(jìn)行。有條件的情況下，提取的DNA建議先進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，即測(cè)定濃度和純度，之后再用于NAT2基因檢測(cè)。

3.NAT2基因的檢測(cè)：NAT2基因檢測(cè)是對(duì)人類(lèi)基因組DNA 上的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法仍以Sanger測(cè)序法作為“金標(biāo)準(zhǔn)”[17-18]。已陸續(xù)有更加簡(jiǎn)便、快速方法的建立和應(yīng)用的報(bào)道，諸如PCR-RFLP法[2,21]、qPCR法[13]、探針熔解曲線(xiàn)法[8,24]，等等。實(shí)驗(yàn)室可在充分了解不同檢測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)及局限性后根據(jù)實(shí)際情況選擇應(yīng)用，在使用前需對(duì)該檢測(cè)體系的敏感度、特異度、重復(fù)性和穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。

4.質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)室的總體設(shè)計(jì)與要求應(yīng)參考《分子病理診斷實(shí)驗(yàn)室建設(shè)指南(試行)》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室工作導(dǎo)則》等行業(yè)文獻(xiàn)和要求。檢測(cè)人員、分析人員、報(bào)告分析人員和提供咨詢(xún)?nèi)藛T應(yīng)具備相應(yīng)專(zhuān)業(yè)背景，且經(jīng)過(guò)相應(yīng)培訓(xùn)取得上崗資質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室區(qū)域設(shè)置和環(huán)境需要滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)和儀器要求，檢測(cè)相關(guān)的儀器設(shè)備必須定期維護(hù)和校驗(yàn)。建議NAT2檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立質(zhì)量管理體系，對(duì)于標(biāo)本采集和處理、實(shí)驗(yàn)操作、結(jié)果分析和報(bào)告分析各個(gè)環(huán)節(jié)均需要建立標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序文件，實(shí)驗(yàn)操作程序須經(jīng)過(guò)性能驗(yàn)證或確認(rèn)。實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)需要設(shè)置陰性和陽(yáng)性對(duì)照。

5.檢測(cè)報(bào)告：NAT2基因突變檢測(cè)的報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括檢測(cè)結(jié)果及對(duì)結(jié)果的詮釋?zhuān)夷軌虮慌R床醫(yī)師理解；其他內(nèi)容應(yīng)涵蓋患者及標(biāo)本基本信息、提取方法、檢測(cè)方法、檢測(cè)試劑及儀器、相關(guān)臨床意義，以供臨床醫(yī)師全面參考。建議從接收標(biāo)本到發(fā)出報(bào)告周期不超過(guò)5個(gè)工作日，以及時(shí)滿(mǎn)足臨床需求。

6.檢測(cè)報(bào)告解讀：基于國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)及大量的文獻(xiàn)報(bào)告，以推薦的341T→C、590G→A和857G→A等3個(gè)位點(diǎn)為例，對(duì)檢測(cè)結(jié)果及其臨床意義做以下參考建議(表1，2)；若開(kāi)展的NAT2突變檢測(cè)項(xiàng)目涉及更多NAT2基因上的突變位點(diǎn)，可參考專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://nat.mbg.duth.gr/)進(jìn)行結(jié)果的判讀，但最終的解釋需依據(jù)各類(lèi)信息(包括來(lái)自群體數(shù)據(jù)庫(kù)、疾病數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)和患者病史的信息)進(jìn)行綜合評(píng)判。

表1 NAT2基因型與乙?；x類(lèi)型對(duì)應(yīng)關(guān)系

表2 患者的乙?；x類(lèi)型及異煙肼用藥建議

三、總結(jié)

精準(zhǔn)化治療是結(jié)核病化療的發(fā)展方向。在異煙肼用藥之前對(duì)患者NAT2基因型進(jìn)行檢測(cè)，并以此為依據(jù)選擇個(gè)體化的異煙肼用藥劑量，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，有助于提高結(jié)核病精準(zhǔn)化治療水平。然而，關(guān)于不同NAT2基因型患者的最適異煙肼劑量，以及如何合理應(yīng)用高劑量異煙肼等重要內(nèi)容，目前國(guó)內(nèi)外均處于研究階段，未來(lái)可能會(huì)有更詳實(shí)的數(shù)據(jù)指導(dǎo)更加精準(zhǔn)的異煙肼用量選擇。構(gòu)建我國(guó)大樣本NAT2基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行規(guī)范解讀，可以指導(dǎo)與規(guī)范NAT2基因檢測(cè)在我國(guó)的臨床應(yīng)用，改善相應(yīng)患者的治療策略。隨著中國(guó)人群的NAT2基因檢測(cè)項(xiàng)目開(kāi)展，以及NAT2基因突變對(duì)療效影響的研究更加深入，對(duì)結(jié)果的解讀也將更加準(zhǔn)確。

執(zhí)筆者黃海榮、王雋、初乃惠

專(zhuān)家組成員(排名不分先后) 馬玙、初乃惠、黃海榮、高孟秋、段鴻飛、于霞、陸宇、馬麗萍、聶文娟、王雋(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所)；陳效友(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院)；王黎霞、李敬文、范永德(《中國(guó)防癆雜志》期刊社)；沙巍、范琳、顧瑾(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；張文宏(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)；吳雪瓊、梁建琴(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心)；曹文利(北京老年醫(yī)院)；蔡青山(杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院)；陳曉紅(福建省福州肺科醫(yī)院)；陳裕(河南省傳染病醫(yī)院)；鄧愛(ài)花(江西省胸科醫(yī)院)；鄧國(guó)防(深圳市第三人民醫(yī)院)；杜鵑、劉冠、周銘(武漢市肺科醫(yī)院)；韓文革(山東省濰坊市第二人民醫(yī)院)；金龍(黑龍江省傳染病防治院)；李昕潔、鄺浩斌(廣州市胸科醫(yī)院)；李志惠(河北省胸科醫(yī)院)；梁瑞霞(河南省胸科醫(yī)院)；劉愛(ài)梅(廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院)；劉玉峰(青島市中心醫(yī)院北部院區(qū))；潘洪秋(江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院)；孫鵬、楊國(guó)立(吉林省結(jié)核病醫(yī)院)；王華(安徽省胸科醫(yī)院)；仵倩紅(陜西省結(jié)核病防治院)；楊坤云、易恒仲(湖南省胸科醫(yī)院/湖南省結(jié)核病防治所)；張俠(南京市第二醫(yī)院)；黨麗云、任斐(西安市胸科醫(yī)院)；石蓮(沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院)；吳春(長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院)；邱超(佳木斯市腫瘤醫(yī)院)