急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗血小板藥物抵抗的影響因素分析

姚 懿 唐曉芳 宋 瑩 姜 琳 喬樹賓 袁晉青

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院冠心病中心，北京 100037)

血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)原因，而血小板是血栓形成的最主要組成成分，因此抗血小板治療是防治血栓形成、減少臨床急性缺血事件的重要治療策略[1-2]。然而，在臨床的抗血小板治療中，部分患者對(duì)抗血小板藥物存在抵抗現(xiàn)象，易導(dǎo)致抗血小板療效欠佳及發(fā)生臨床不良缺血事件如心肌梗死、支架內(nèi)血栓等[3-4]。因此，對(duì)于高?；颊?例如支架內(nèi)血栓史、復(fù)發(fā)心肌梗死等)，建議使用血小板功能檢測(cè)和基因檢測(cè)來幫助發(fā)現(xiàn)可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療[5-6]。然而，這些方法執(zhí)行起來需額外抽血、耗費(fèi)檢測(cè)時(shí)間及額外花費(fèi)，且并非所有醫(yī)院具備相關(guān)檢測(cè)設(shè)備?；诖?，本研究旨在利用臨床基線數(shù)據(jù)，探索分析與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗血小板藥物氯吡格雷抵抗相關(guān)的影響因素，以期幫助臨床醫(yī)師快速識(shí)別可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，以期改善臨床預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2013年1月至2013年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者(acute coronary syndrome，ACS)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)介入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林(100 mg/d)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg/d)；(2)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后有血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)檢測(cè)下的血小板功能檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺失臨床基線數(shù)據(jù)，如缺失血小板計(jì)數(shù)、血清肌酐、血紅蛋白、左心室射血分?jǐn)?shù)、用藥情況等；(2)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者；(3)1年內(nèi)發(fā)生過出血事件或近期有活動(dòng)性出血患者；(4)使用了口服抗凝藥物；(5)采用的是非阿司匹林加氯吡格雷抗血小板治療策略。

1.2 資料收集

包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、是否使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)等。

1.3 血小板功能檢測(cè)

血小板功能檢測(cè)采用TEG測(cè)定二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導(dǎo)下的血小板反應(yīng)性。即ADP誘導(dǎo)的血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength,MAADP)。根據(jù)血小板功能檢測(cè)專家共識(shí)[6]將MAADP> 47 mm 定義為存在氯吡格雷治療下的藥物抵抗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本特征

依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入2 511例接受PCI術(shù)的ACS患者。納入患者平均年齡為(58.12±10.25)歲，其中, 男性患者1 919例(76.42%)，合并糖尿病者708例(28.20%)，合并高血壓者1 605例(63.92%)，合并高脂血癥者1 684例(67.06%)。使用質(zhì)子泵抑制劑者571例(22.7%)，其中使用泮托拉唑者305例(53.4%)，埃索美拉唑者231例(40.5%)，使用雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑者共35例(6.1%)。

2 511例ACS患者中不穩(wěn)定型心絞痛患者1 849例(73.64%)， 急性ST段抬高型心肌梗死患者480例(19.12%)，急性非ST段抬高型心肌梗死患者182例(7.25%)。3組患者血小板反應(yīng)性分別為(34.27±17.65) mm、(38.29±18.79) mm、(39.92±19.31) mm，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；總?cè)巳貉“宸磻?yīng)性為(35.45±18.10) mm。

2.2 抗血小板藥物抵抗影響因素的單因素分析

依據(jù)血栓彈力圖血小板功能檢測(cè)結(jié)果，將MAADP>47 mm的患者歸為抗血小板藥物氯吡格雷抵抗組(病例組，781例)， MAADP≤47 mm的患者歸為非藥物抵抗組(對(duì)照組，1 730例)。

781例氯吡格雷藥物抵抗的患者在不穩(wěn)定型心絞痛、 急性ST段抬高型心肌梗死以及急性非ST段抬高型心肌梗死3組患者中分別為502(27.1%)、194(40.4%)和85(46.7%)例，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

單因素分析顯示，高齡(>75 歲)、女性、合并高血壓或合并糖尿病、有吸煙史、腎功能異常(Scr>133 μmol/L)、血小板計(jì)數(shù)增多(>300×109/L)和使用質(zhì)子泵抑制劑的比例，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示這些因素可能與抗血小板藥物抵抗相關(guān)，詳見表1。

表1 抗血小板藥物抵抗影響因素的單因素分析

2.3 抗血小板藥物抵抗影響因素的多因素分析

在單因素分析中共有8個(gè)臨床變量顯示與抗血小板藥物抵抗相關(guān)，納入Logistic多因素回歸模型中進(jìn)行分析。研究結(jié)果顯示，腎功能異常、 女性、合并糖尿病、血小板計(jì)數(shù)增多和質(zhì)子泵抑制劑使用與抗血小板藥物抵抗有關(guān)(P<0.05)，其他變量與抗血小板藥物抵抗無關(guān)(P>0.05)。詳見表2。

表2 抗血小板藥物抵抗影響因素的多因素分析

3 討論

已有諸多臨床研究[7-9]表明,抗血小板藥物抵抗與缺血性事件增多顯著相關(guān)。在針對(duì)中國(guó)人群的研究中，Tang等[7]指出CYP2C19基因分型與血小板高反應(yīng)性是接受氯吡格雷治療患者支架置入術(shù)后1年不良心血管事件的獨(dú)立和累加預(yù)測(cè)因子，且兩者聯(lián)合運(yùn)用優(yōu)于任何一項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Tang等[8]研究顯示，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因型*2和/或* 3的中國(guó)患者與更高的血小板反應(yīng)性相關(guān)，血栓彈力圖檢測(cè)下的血小板高反應(yīng)性(MAADP> 47 mm)是6個(gè)月時(shí)不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Li等[9]研究顯示，利用血小板反應(yīng)性聯(lián)合全球急性冠狀動(dòng)脈綜合征注冊(cè)(the Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于GRACE評(píng)分單獨(dú)使用，在接受PCI的非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome,NSTE-ACS)的中國(guó)患者中，治療中較高的血小板反應(yīng)性和較高的GRACE評(píng)分會(huì)增加發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，兩者相結(jié)合可以更好地預(yù)測(cè)1年不良心血管事件。目前，為篩查可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，部分醫(yī)院會(huì)采用血小板功能檢測(cè)和基因檢測(cè)方法以幫助識(shí)別此類患者，從而指導(dǎo)個(gè)體化治療，如加大藥物劑量、更換藥效更強(qiáng)的新型抗血小板藥物等[10-12]。然而臨床實(shí)踐顯示，無論是血小板功能檢測(cè)還是基因檢測(cè)都存在一定的局限性，諸如兩種檢測(cè)都需額外抽血及花費(fèi)、需配備相關(guān)專業(yè)檢測(cè)人員、并非所有醫(yī)院均配備檢測(cè)設(shè)備等。基于此，本研究提出是否可以利用臨床基線和常規(guī)指標(biāo)篩選出與抗血小板藥物抵抗相關(guān)的影響因素，以幫助臨床醫(yī)師快速識(shí)別出可能存在抗血小板藥物抵抗的患者。

本研究首次大樣本量的在接受PCI術(shù)的ACS患者中分析了與抗血小板藥物氯吡格雷抵抗相關(guān)的影響因素。結(jié)果提示，心肌梗死患者具有更高的血小板反應(yīng)性及抗血小板藥物抵抗發(fā)生率。經(jīng)單因素分析和進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析后，共篩選出5個(gè)臨床因素即腎功能異常(Scr>133 μmol/L)、女性、合并糖尿病、血小板計(jì)數(shù)增多(> 300×109/L)和質(zhì)子泵抑制劑的使用能獨(dú)立預(yù)測(cè)氯吡格雷治療下的藥物抵抗。

與本研究結(jié)果一致， Htun等[13]和Jain等[14]同樣在腎功能減低的患者中，發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象顯著增加，分析認(rèn)為可能有多種機(jī)制參與導(dǎo)致血小板功能的改變和對(duì)抗血小板藥物敏感性降低，這些機(jī)制包括通過增加血小板反應(yīng)蛋白的水平從而提高血小板轉(zhuǎn)換率以及腎功能異常導(dǎo)致藥物代謝受損而引起活性氯吡格雷代謝物的生物利用度減低。多項(xiàng)研究[15-16]均顯示，性別是影響抗血小板藥物療效的重要因素，與男性患者相比，女性患者呈現(xiàn)出更多的抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象，研究者推測(cè)導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能與男女機(jī)體的激素種類、水平不同有關(guān)。在動(dòng)物模型上進(jìn)行的研究[17]同樣也顯示,與雄性小鼠的血小板相比，雌性小鼠的血小板對(duì)激動(dòng)劑的反應(yīng)性更高，更易引發(fā)血小板聚集。眾所周知，糖尿病是公認(rèn)的心腦血管疾病發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，已有研究[18-20]表明，糖尿病也是導(dǎo)致抗血小板藥物抵抗的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，研究推測(cè)其機(jī)制可能與糖尿病增加血管炎性反應(yīng)和促發(fā)血小板激活、增強(qiáng)血小板活化相關(guān)。Jakl等[21]的研究顯示，血小板計(jì)數(shù)高于400×109/L的患者，相較血小板計(jì)數(shù)正常的患者，對(duì)氯吡格雷藥物抵抗的發(fā)生率顯著增加(44.4%vs19.9%,P<0.05)，這與本研究結(jié)果一致，該研究分析顯示，增多的血小板可能與潛在的強(qiáng)有力的促血小板聚集作用相關(guān)。與先前文獻(xiàn)[22-23]報(bào)道結(jié)果一致，本研究同樣發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑的使用是抗血小板藥物抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一，其機(jī)制在于：氯吡格雷是一種前體藥物，自身無活性，進(jìn)入人體內(nèi)后，需經(jīng)藥物代謝酶肝細(xì)胞色素P450同工酶CPY3A4和CYP2C19分2步轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物，從而發(fā)揮抗血小板作用。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)患者中，質(zhì)子泵抑制劑多用于預(yù)防抗血小板藥物如阿司匹林引發(fā)的消化道黏膜損傷，而質(zhì)子泵抑制劑同樣也主要通過CPY3A4和CYP2C19這兩種同工酶在肝臟中進(jìn)行代謝，因此氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)使用時(shí)，會(huì)因代謝競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系而發(fā)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致氯吡格雷藥效減低，進(jìn)而易發(fā)生抗血小板藥物抵抗。

本研究的局限性:本研究是單中心研究，且只有一個(gè)研究隊(duì)列，缺少驗(yàn)證隊(duì)列，因此今后尚需多中心前瞻性的臨床隊(duì)列研究來驗(yàn)證本研究結(jié)果。

綜上所述，腎功能異常、女性、合并糖尿病、血小板增多、使用質(zhì)子泵抑制劑與抗血小板藥物氯吡格雷抵抗密切相關(guān)，臨床診療過程中需予以重點(diǎn)關(guān)注。本研究結(jié)果有助于臨床醫(yī)師快速識(shí)別出可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，從而指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療。