不對稱有機催化：化繁為簡助力藥物研發(fā)
——2021年諾貝爾化學(xué)獎

李媛媛 馮琦琦 張筱宜 王玉記 趙 明

(首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系 內(nèi)源式預(yù)防藥物教育部工程研究中心 多肽及小分子藥物北京市重點實驗室 北京生物醫(yī)用材料實驗室和天然高分子生物醫(yī)用材料重點實驗室， 北京100069)

2021年10月6日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，將2021年諾貝爾化學(xué)獎授予德國化學(xué)家本杰明·利斯特(Benjamin List)和美國化學(xué)家大衛(wèi)·W·C·麥克米蘭(David W.C. MacMillan)，以表彰他們在開發(fā)“不對稱有機催化”研究中做出的突出貢獻(xiàn)。瑞典皇家科學(xué)院在官網(wǎng)頒獎聲明[1]中寫道：“構(gòu)建分子是一門困難的藝術(shù)。Benjamin List和David W.C. MacMillan因開發(fā)了一種精確的分子構(gòu)建新工具——“有機催化”，而被授予2021年諾貝爾化學(xué)獎。這對藥物研究產(chǎn)生了巨大的影響，使化學(xué)和藥物合成更環(huán)保?！?/p>

在化學(xué)反應(yīng)中，催化劑具有重要地位，它們能夠改變化學(xué)反應(yīng)的速率。人體中最常見的催化劑是酶，推動著生命必需的化學(xué)反應(yīng)。很多的蛋白酶可以催化生成具有一種手性構(gòu)型的化合物，這種單一手性的形成在生命體中有著重要意義，例如未分離出不同構(gòu)型的“沙利度胺”，以外消旋體上市，最終導(dǎo)致了上萬例海豹畸嬰兒的出生。生命體內(nèi)這種“不對稱催化”的能力也促使科學(xué)家尋找和設(shè)計能夠進(jìn)行不對稱催化的催化劑。20世紀(jì)60年代，化學(xué)家威廉·諾爾斯(William S.Knowles)、野依良治(Ryoji Noyori)和巴里·夏普萊斯(K.Barry Sharpless)使用金屬催化劑成功實現(xiàn)了不對稱催化，他們也因此在2001年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。這一突破廣泛應(yīng)用于治療帕金森病的左旋多巴(L-DOPA)的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

催化劑雖然是化學(xué)家常用的基本工具，但長期以來只有金屬和酶供化學(xué)家使用，其中能夠?qū)崿F(xiàn)不對稱催化的催化劑更為稀少。Benjamin List和David W.C.MacMillan在2000年各自獨立開發(fā)了第三類催化劑，建立在有機小分子基礎(chǔ)上的“不對稱有機催化劑”，它們驅(qū)動的反應(yīng)就是“不對稱催化反應(yīng)”，通過這些反應(yīng)可以有效合成多種分子，包括新藥物分子、在太陽能電池中捕獲光能的分子等，在擴充催化劑種類的基礎(chǔ)上，更是推動了不對稱有機催化方法的迅猛發(fā)展。本文介紹2021年度諾貝爾化學(xué)獎獲獎科學(xué)家及其成就，以及不對稱有機催化對化學(xué)、藥學(xué)等事業(yè)的影響。

1 獲獎?wù)吆喗?/h2>

1.1 本杰明·利斯特(Benjamin List)

Benjamin List(圖1)，德國有機化學(xué)家，德國馬普學(xué)會煤化所教授?，F(xiàn)任馬克斯普朗克學(xué)會科學(xué)會員、科隆大學(xué)名譽教授。1968年出生于德國法蘭克福，1997年于法蘭克福大學(xué)獲得博士學(xué)位，之后在美國Scripps 研究所做博士后研究，并留所任助理教授。2003年入職馬克思·普朗克煤炭研究所并任職至今，現(xiàn)任該研究所常務(wù)董事兼均相催化系主任。

圖1 Benjamin List[2]

Benjamin List主要從事有機催化與合成，是不對稱有機催化領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一，發(fā)展了一種新型不對稱催化模式：手性配對陰離子催化(asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC)。目前已發(fā)表SCI論文200余篇。近年來獲得的主要榮譽有 Otto-Bayer- Prize(2012)、Horst-Pracejus-Prize (2013)、 Mukaiyama Award (2013)、 Arthur C. Cope Scholar Award (2014)、 Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize(2016)等。2018年，當(dāng)選為德國國家科學(xué)院(the German Academy of Sciences Leopoldina)院士。Benjamin List教授目前擔(dān)任Synlett雜志主編，還在NatureCommunications,Synfacts等雜志擔(dān)任編委。

1.2 大衛(wèi)·W·C麥克米蘭(David W.C. MacMillan)

David W.C.MacMillan(圖2)，美國有機化學(xué)家。1968年出生于英國蘇格蘭，1990年在加州大學(xué)歐文分校師從拉里·奧弗曼(Larry Overman)教授做博士研究，專注于開發(fā)形成立體控制雙環(huán)四氫呋喃的新反應(yīng)方法。1996年獲得博士學(xué)位，同年在哈佛大學(xué)做博士后研究，1998年在加州大學(xué)伯克利分校開始獨立研究，2000年在加州理工學(xué)院化學(xué)系任教，2006年至今擔(dān)任普林斯頓大學(xué)教授，2010年到2015年期間擔(dān)任普林斯頓化學(xué)系系主任。

圖2 David W.C. MacMillan[3]

David W.C.MacMillan的課題組一直從事不對稱催化、反應(yīng)方法學(xué)以及天然產(chǎn)物全合成的研究，尤其在有機小分子催化、光催化和氧化還原催化方面頗有建樹，多次在Nature、Science、JACS等雜志發(fā)表高水平文章。MacMillan所獲獎項眾多，其中包括2017 年的 Ryoji Noyori獎，2015 年獲得的Harrison Howe獎，2004 年獲得皇家化學(xué)研究所 Corday-Morgan獎?wù)?。他是英國皇家學(xué)會 (FRS)、美國藝術(shù)與科學(xué)院和美國國家科學(xué)院的三院院士。

2 主要科研貢獻(xiàn)

2.1 有機小分子催化劑的崛起

19世紀(jì)，當(dāng)化學(xué)家開始探索不同化學(xué)物質(zhì)是如何發(fā)生反應(yīng)時，他們有了一些奇異的發(fā)現(xiàn)。例如，如果他們將銀放入裝有過氧化氫(H2O2)的燒杯中，過氧化氫會突然開始分解為水(H2O)和氧氣(O2)，但觸發(fā)這一過程的銀似乎完全沒有受到影響。所以，科學(xué)家將在化學(xué)反應(yīng)中能夠改變反應(yīng)物的化學(xué)反應(yīng)速率而不改變化學(xué)平衡，且自身的質(zhì)量和化學(xué)性質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)前后都沒有發(fā)生改變的物質(zhì)叫做催化劑。

在 21 世紀(jì)之前，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)的所有催化劑都分屬于兩大類，金屬和酶。金屬通常是很好的催化劑，因為金屬的原子核外有未被電子完全占據(jù)的空軌道，可以在化學(xué)過程中暫時容納電子，或?qū)㈦娮犹峁┙o其他分子。這有助于“松弛”分子中原子之間的鍵，原本很牢固的化學(xué)鍵可能被輕松破壞，并形成新的化學(xué)鍵。1835年，著名的瑞典化學(xué)家雅各布·貝采利烏斯(Jacob Berzelius)發(fā)現(xiàn)了其中的規(guī)律。在一次瑞典皇家科學(xué)院(Royal Swedish Academy of Sciences)的年度報告中，他提出了一種可以“產(chǎn)生化學(xué)活性”的新型“力”。他舉出一些例子，在這些實例中，一種物質(zhì)只要“到場”，就能開啟化學(xué)反應(yīng)，說明這似乎是一種比此前想象中要普遍得多的現(xiàn)象。他認(rèn)為該物質(zhì)具有催化力(catalytic force)，并稱這種現(xiàn)象本身為催化作用(catalysis)。第二大類的催化劑由酶構(gòu)成。所有的生物體內(nèi)都有成千上萬種不同的酶，以驅(qū)動生命所必需的化學(xué)反應(yīng)。許多酶都可以完成不對稱催化。由于酶作為催化劑，高效而精準(zhǔn)，20 世紀(jì) 90 年代的研究人員試圖開發(fā)新的酶變體，來驅(qū)動人類所需的化學(xué)反應(yīng)。其中一個團(tuán)隊是來自美國加利福尼亞州南部的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯·F·巴爾巴斯(Carlos F. Barbas III)領(lǐng)導(dǎo)，Benjamin List在讀博士后時，就是Carlos F. Barbas III團(tuán)隊中的一員。

在現(xiàn)今的化學(xué)反應(yīng)中，加入催化劑是使反應(yīng)順利進(jìn)行的有效手段，催化劑與反應(yīng)底物的相互作用可以幫助反應(yīng)克服固有能壘，從而降低反應(yīng)所需的條件，使苛刻的反應(yīng)條件變得溫和，使低效的反應(yīng)變得高效，同時催化劑不會成為最終產(chǎn)品的一部分。

有機催化是繼金屬和酶之后的第三種催化方法。Benjamin List和David W.C. MacMillan研究的“不對稱有機催化”，成功建立了手性有機小分子的合成方法，極大方便了藥物、塑料、香精和香水等人類必須品的制造。

有機小分子由碳的骨架組成。當(dāng)一個碳原子連接4個不同基團(tuán)時，這個碳稱為手性碳(chiral carbon，圖3)，并且具有一對兩個化合物，S構(gòu)型和R構(gòu)型，互為鏡像，彼此稱為對映體(enantiomer)。這兩個化合物就像人們的左右手一樣，相對可以重合，但是彼此不能重疊(圖4)，其中可使偏振光向左旋轉(zhuǎn)的稱為“左旋異構(gòu)體”，反之是“右旋異構(gòu)體”。如果混合兩者，可使偏振光互相抵消，所以混合物稱為外消旋體。

圖3 L-丙氨酸

圖4 左右手鏡像

藥物合成中常常遇到這樣的情況，一步反應(yīng)同時得到一對對映體兩個化合物，它們彼此互為鏡像，不能重疊，普通方法無法分開。這兩個化合物如果其中一個的生物活性對人類有益，而另一個有害，制備中必須除去有害的那一個。1953年瑞士諾華制藥廠前身CIBA藥廠在開發(fā)抗生素時合成了沙利度胺(圖5)，它沒有抗菌作用，但可緩解孕婦6～8周的嘔吐。然而1960年歐洲新生兒沒有臂和腿的比例異常升高，1961年《柳葉刀》中提出造成上萬名“海豹兒”的兇手就是沙利度胺[4]，這就是著名的“反應(yīng)?！笔录?。沙利度胺就是藥物合成時的一對對映體，其中右旋異構(gòu)體可鎮(zhèn)靜止吐，而左旋異構(gòu)體就是致畸的元兇。

圖5 沙利度胺

“不對稱有機催化”可在合成時，誘導(dǎo)其中有益的一個對映體含量增加，使不需要的另一個對映體含量降低至最少，極大提高了合成效率。利用這樣的反應(yīng)，可以有效合成藥物，乃至在太陽能電池上獲得光能量的分子。諾貝爾化學(xué)委員會主席Johan Qvist認(rèn)為，“這個催化概念簡單又巧妙，但很多人都想知道為什么我們沒有早點想到?！?/p>

相較于在19世紀(jì)就被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的金屬和酶這兩類價格昂貴又不易保存的催化劑，化學(xué)反應(yīng)中最常見的有機小分子作為催化劑有著更明顯的優(yōu)勢。1968-1997年間，有機小分子不對稱催化才有個別報道，且僅作為限定的化學(xué)反應(yīng)，沒有形成概念性的指引。

到2000年，兩篇關(guān)于不對稱有機催化的文章將這一領(lǐng)域推到了化學(xué)家的視野中。由 Benjamin等[5]報道的首例由有機小分子脯氨酸經(jīng)由烯胺中間體介導(dǎo)的不對稱Aldol反應(yīng)，以小分子模擬酶催化的轉(zhuǎn)化歷程(圖6)。

圖6 脯氨酸作為催化劑參與的不對稱Aldol反應(yīng)

Benjamin List在做博士后的時候，想到蛋白酶雖然由上百個氨基酸組成，但真正起到催化作用的只是其中的一個或幾個氨基酸，這幾個氨基酸是否只能在蛋白酶中起效？其他具有類似結(jié)構(gòu)的簡單分子是不是也有可能具有催化活性？他在實驗中發(fā)現(xiàn)，使用脯氨酸能夠有效地進(jìn)行不對稱催化反應(yīng)。與金屬和蛋白酶相比，脯氨酸分子結(jié)構(gòu)簡單、成本低而且對環(huán)境友好，是化學(xué)家們較為追捧的試劑類型。

同時，David W.C.MacMillan 將目光放在了簡單的有機分子結(jié)構(gòu)上。David W.C.MacMillan利用他的化學(xué)知識構(gòu)建了多種有機分子[6]，希望可以找到適用于工業(yè)生產(chǎn)的催化劑，并且用實驗證明了它們能夠高效地進(jìn)行不對稱催化，他將這種催化反應(yīng)命名為“有機催化”(organocatalysis)，指出這是一種新的有機催化策略，它有望將來用于一系列不對稱催化。他首次從概念上闡明“有機催化”可通過碳原子經(jīng)濟(jì)且環(huán)境友好性的途徑完成反應(yīng)。

Benjamin List 和 David W.C. MacMillan各自獨立地發(fā)現(xiàn)了一個全新的催化概念。自 2000 年以來，該領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，這兩人也一直保持領(lǐng)先地位，他們設(shè)計了大量廉價且穩(wěn)定的有機催化劑，可用于驅(qū)動各種各樣的化學(xué)反應(yīng)，適用于藥物等制備。

2.2 有機小分子催化劑的優(yōu)勢

有機小分子一般對水和氧氣不敏感，無論是使用、儲存還是放大反應(yīng)的技術(shù)難度都比較低，其催化機理有較大的普適性，在探索合成方法時具有較高的可預(yù)測性；有機小分子催化劑的核心骨架一般源于天然的生源途徑，衍生應(yīng)用的成本較金屬催化劑和酶更低，可快速大量地構(gòu)建催化劑庫；有機小分子一般毒性較低，擁有與生俱來的環(huán)境友好屬性，綠色環(huán)保且成本較低，能夠滿足化學(xué)家們的實驗需求以及工業(yè)合成的預(yù)算需求。

2.3 不對稱有機催化的迅速發(fā)展

不對稱有機催化自2000年被化學(xué)家們大量關(guān)注之后，人們逐步投入到對通用催化模式的探索，其中包括對基于二級胺的“Enamine”及“Iminium”催化體系的充實完善，借助烯胺可實現(xiàn)醛、酮α-位的一系列不對稱官能團(tuán)化，并以產(chǎn)物的羰基作為“reaction relay”實現(xiàn)手性骨架信息的傳導(dǎo)，扮演關(guān)鍵的化學(xué)合成子參與到更為復(fù)雜分子的搭建中；借助亞胺離子可實現(xiàn)不飽和醛化合物β-位點的不對稱修飾，包括雜原子手性中心的構(gòu)建以及環(huán)化修飾，而在后續(xù)的發(fā)展中也逐步實現(xiàn)更遠(yuǎn)距離位點的不對稱修飾。目前圍繞 “胺”的催化，仍然是整個有機小分子不對稱催化領(lǐng)域最具規(guī)模且最成體系的分支，至今仍有優(yōu)秀成果產(chǎn)出，其中也包括作為奠基者及拓展者的David W.C.MacMillan所提出的基于單電子轉(zhuǎn)移的 “SOMO catalysis” 策略[7]。

根據(jù)上文提到的二級胺催化體系，脯氨酸并不僅僅扮演二級胺的Lewis base催化功能，側(cè)鏈的羧酸同時起到Br?nsted acid的活化作用，在后來的探索中就形成了圍繞手性質(zhì)子酸的另一個完善的有機小分子催化體系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸實現(xiàn)的Mannich-Type反應(yīng)[8]，由Masahiro Terada實現(xiàn)呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化[9]。這兩篇文章一般被認(rèn)為是手性質(zhì)子酸催化的開篇之作。

Benjamin List在這一領(lǐng)域也有著重要的貢獻(xiàn)，除了進(jìn)一步拓寬經(jīng)典手性磷酸的普適性之外，還提出了“手性配對陰離子催化”的概念，開發(fā)了質(zhì)子酸性更強的手性有機酸分子庫，不斷提高了該機制下的活化閾值上限[10-11]。

3 科學(xué)意義

3.1 打破固有的思維模式，提高科研創(chuàng)新能力

幾十年前在提起催化劑的時候，人們可以列舉出昂貴的稀有金屬，也能夠想到生命體內(nèi)看不見摸不到的蛋白酶，但是沒有人去堅定地探索這些在化學(xué)合成中最常見的有機小分子是否也會達(dá)到這種神奇的效果。難以更早地提出這種簡單、綠色和廉價的不對稱催化概念,或許是因為被“只有金屬或酶這一類稀有的物質(zhì)才能驅(qū)動化學(xué)反應(yīng)”的想法限制住了。Benjamin List和David W.C. MacMillan成功地打破了這些固有的思維模式，找到了化學(xué)家數(shù)十年來一直在努力尋找的巧妙方案。因此，有機催化劑現(xiàn)在正在為人類帶來更大的好處。

能夠降低反應(yīng)能壘的物質(zhì)是否就一定像它強大的功能那樣罕見？蛋白酶中的催化結(jié)構(gòu)域也不過是由氨基酸殘基圍成的空腔，同樣可以起到意想不到的效果。這也提示科研工作者，科學(xué)研究不僅要有深度，也要考慮廣度，才能將思維打開，收獲更多的成果。

3.2 合成含有手性的潛藥分子，為藥物化學(xué)提供理論支撐

合成化學(xué)作為自然界內(nèi)源的轉(zhuǎn)化準(zhǔn)則之一，在人類文明前進(jìn)的歷程中始終扮演重要的角色，調(diào)控且助力于生命健康、工業(yè)化技術(shù)等方面的革新。

從藥物創(chuàng)新的角度而言，核心邏輯在于靶點、作用機制及藥物骨架的推陳出新，合成化學(xué)家在這一領(lǐng)域辛苦鉆研，一方面解析活性天然產(chǎn)物分子的合成途徑及方法，一方面結(jié)合藥物化學(xué)及生物學(xué)推導(dǎo)官能團(tuán)的修飾、改造及拼接。

圍繞新穎的催化機制，結(jié)合催化劑骨架設(shè)計改造，化學(xué)家探索固有合成模式的延展空間，推導(dǎo)含不同雜原子手性中心的合成方法，并以此為創(chuàng)新能力的索引及支撐，有的放矢地對潛藥分子骨架進(jìn)行特異性修飾，建立起結(jié)構(gòu)多樣的潛藥分子庫，為藥物化學(xué)的發(fā)展提供更加龐大的理論支撐。

3.3 為創(chuàng)新藥研發(fā)提供綠色、高效和安全的合成工藝

在構(gòu)建分子時，經(jīng)常會出現(xiàn)可以形成兩種不同的分子的情況，就像人們的手一樣，彼此都是對方的鏡像。尤其是在生產(chǎn)藥品時，化學(xué)家往往只想要其中一個。不對稱有機催化將分子合成帶到了一個全新的水平，它不僅使化學(xué)變得更加綠色，還使生產(chǎn)手性分子變得更加容易。

有機催化劑能夠連續(xù)催化多步化學(xué)反應(yīng)，這可以大幅度減少化合物的合成步驟。以非常復(fù)雜的天然分子番木鱉堿為例，在1952年首次合成時，它需要29步不同的化學(xué)反應(yīng)，最終只有0.000 9%的原料能夠生成番木鱉堿。到了2011年，小分子催化的不對稱Michael加成反應(yīng)，僅需12步便得到最終的產(chǎn)物，生產(chǎn)效率提高了7 000倍。在藥物生產(chǎn)方面，有機催化讓研究人員更為簡便地生產(chǎn)具有治療效果的手性分子，避免生產(chǎn)結(jié)構(gòu)鏡像對稱的分子，它們不但降低生產(chǎn)效率，還可能造成不良反應(yīng)或者增加患者的代謝負(fù)擔(dān)。大量生物醫(yī)藥公司也已經(jīng)在使用這一技術(shù)簡化藥物的生產(chǎn)流程，其中包括用于治療焦慮和抑郁癥的帕羅西汀，以及治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。

自21世紀(jì)初起，催化劑在化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用有著飛速的發(fā)展。為了滿足不同藥物分子的合成工藝，使用金屬、生物酶、有機小分子的催化方法在各合成環(huán)節(jié)中發(fā)揮所長，為全球病患帶來了各種創(chuàng)新藥物。