加味滌痰湯治療男性精神分裂癥患者因利培酮所致高泌乳素血癥的療效及安全性研究

楊金玲　林霜　馬彩艷　劉蘭英　李亞平

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥;利培酮;高催乳素血癥;加味滌痰湯

[中圖分類號(hào)] R737.31? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）17-0021-04

Efficacy and safety of Revised Di-Tan Decoction in the treatment of hyperprolactinemia caused by risperidone in male schizophrenia patients

YANG Jinling1， 2? ?LIN Shuang2? ?MA Caiyan2? ?LIU Lanying3? ?LI Yaping1

1.Tongde Hospital affiliated to Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou? ?310012， China; 2.Department of General Medicine， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?311100， China; 3.Department of Psychiatry， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?311100， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Revised Di-Tan Decoction in reducing hyperprolactinemia caused by long-term risperidone in male-schizophrenia patients. Methods A total of 68 male long-term taking risperidone schizophrenia patients in Zhejiang Stand Tongde Hospital（Mental Health Center of Zhejiang Province）from October 2017 to April 2019 were selected and randomly divided into the study group and the control group， with 34 cases in each group. The study group was give risperidone combined Revised Di-Tan Decoction， and the control group was given risperidone therapy. The serum prolactin level， masculine and feminine comprehensive scale （PANSS） and treatment to deal with the adverse reactions were respectively observed and compared before the start of group，at the end of the 4th week of treatment. Results There was no significant difference of serum level of PRL in both the two groups before the start of group（P>0.05）. At the end of the 4th week of treatment， the serum PRL level in the study group was significantly lower than that in the control group， with significant difference（P<0.05）. Moreover， the total score of positive and negative syndrome Scale（PANSS） and negative symptom factor score in the study group at the end of the 4th week of treatment were lower than those in the control group， with significant differences （P<0.05）. At the end of the 4th week of treatment， the serum PRL level， the total score of PANSS and negative symptom factor score in the study group were significantly lower than those before the start of group， with significant differences（P<0.05）. There was no significant statistical difference of adverse reaction between the two groups（P>0.05）. Conclusion Revised Di-Tan Decoction can reduce the prolactin level of hyperprolactinemia caused by long-term use of the second generation of antipsychotic risperidone in patients with schizophrenia， without obvious adverse reaction.

[Key words] Schizophrenia; Risperidone; Hyperprolactinemia; Revised Di-Tan Decoction

抗精神病藥物因其對(duì)多巴胺受體的抑制作用常導(dǎo)致高泌乳素血癥（Hyperprolactinemia，HPRL）[1]，HPRL的標(biāo)準(zhǔn)為男性>20 ng/mL，女性>25 ng/mL[2]。在一般情況下，當(dāng)血清泌乳素未引起顯著臨床癥狀時(shí)可以不做處理，但HPRL仍會(huì)導(dǎo)致男性勃起功能障礙、乳房增大、泌乳、骨質(zhì)疏松[3]等發(fā)生，極大影響患者的生活質(zhì)量。高催乳素血癥在中醫(yī)病名上由其引起的癥狀命名之，“閉經(jīng)、不孕、溢乳”“男性乳房發(fā)育、性功能障礙、陽痿、潮熱”等。中醫(yī)的病理因素“痰”作為上述疾病及癲狂（精神分裂癥）的重要致病因素，為當(dāng)代學(xué)者所重視。文獻(xiàn)指出，特發(fā)性高催乳素血癥的主要病機(jī)為“脾腎虧虛和肝郁痰凝”，上述病機(jī)最終導(dǎo)致沖任失調(diào)[4];也有人認(rèn)為，HPRL所致閉經(jīng)泌乳綜合征乃是久服藥物所致脾失運(yùn)化，痰濁內(nèi)生，最終導(dǎo)致沖任阻滯[5]。中醫(yī)的各種方法對(duì)降低血清泌乳素水平有一定療效，且不良反應(yīng)相對(duì)較少[6-7]。而從“痰濕”治療因抗精神病藥物導(dǎo)致的高泌乳血癥療效肯定[8-9]，受到許多學(xué)者的關(guān)注。本研究旨在探討在痰濕致病下，研究加味滌痰湯對(duì)于降低男性精神分裂癥患者因長(zhǎng)期使用利培酮所致高泌乳素血癥的療效，以及在聯(lián)合該藥物使用時(shí)是否會(huì)帶來其他的不良反應(yīng)，從而評(píng)估該方劑的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年4月于浙江省立同德醫(yī)院（浙江省精神衛(wèi)生中心）就診的68例長(zhǎng)期服用利培酮的男性精神分裂癥患者，將其隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各34例。兩組被試者的入組年齡、受教育程度、BMI、利培酮使用劑量、精神疾病家族史和發(fā)病年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）對(duì)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]者;②根據(jù)精神分裂癥中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，選擇辨證為“痰濕阻滯型”，主要的痰濕癥狀為“倦怠乏力、納呆便溏，舌體胖或齒痕，舌苔白膩，脈滑或沉緩”，年齡18～60歲的男性患者，病程不限;③長(zhǎng)期（至少規(guī)律服藥2個(gè)月以上）服用第2代抗精神病藥物利培酮（商品名：維思通，美國(guó)楊森公司）4～6 mg/d，且精神病性癥狀得到控制，入組前行肝腎功能檢驗(yàn)及心電圖等正常者;④入組前血清催乳素超過正常高限（PRL>25 ng/mL）者;⑤入組對(duì)象均簽署書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有任何可能導(dǎo)致血清泌乳素升高的其余疾病者，如垂體瘤、腦纖維瘤等;②伴有嚴(yán)重軀體合并癥者，如腦、肝、心、腎疾病等。

1.2 方法

兩組被試者在研究開始前均為單用二代抗精神病藥物利培酮（劑量4～6 mg）的男性精神分裂癥患者。研究組在原治療基礎(chǔ)上加用加味滌痰湯（組方：法半夏10 g，天南星10 g，枳實(shí)10 g，陳皮6 g，茯苓12 g，桔梗6 g，石菖蒲12 g，郁金10 g，生姜3 g，甘草5 g，芍藥12 g，遠(yuǎn)志10 g，白術(shù)10 g，柴胡9 g），日服1劑，分兩次煎服;對(duì)照組維持原有治療方案不變。兩組患者在研究期間利培酮的劑量不能改變，隨訪4周，研究組有4例、對(duì)照組2例分別因疾病復(fù)發(fā)、依從性差脫落等因素而退出實(shí)驗(yàn)。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1一般資料? 收集所有被試者的一般資料，包括年齡、發(fā)病年齡、受教育程度、BMI、家族史、目前利培酮使用劑量、酒精和煙草使用情況等。

1.3.2 臨床評(píng)估? 1名經(jīng)過嚴(yán)格訓(xùn)練的精神科醫(yī)生分別于入組時(shí)和治療后第4周末采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）[11]評(píng)估患者的精神癥狀，該量表包括陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分、一般精神病癥狀因子分、量表總分，總分為30～210分，評(píng)分越高表示精神癥狀越嚴(yán)重;采用TESS量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)估不良反應(yīng)。

1.3.3 血清泌乳素檢測(cè)? 所有入組患者分別在入組時(shí)和治療后第4周末，禁食>8 h，于次日晨6：00～9：00抽取5 mL靜脈血，經(jīng)離心處理（3000 r/min，10 min），采用全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（美國(guó) BECKMAN COULTER公司，型號(hào)：ACCESS型）檢測(cè)泌乳素（PRL）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料均采取Epidata 3.1進(jìn)行數(shù)據(jù)雙錄入，SPSS Statictics20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布且方差齊性以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀、血清泌乳素水平比較

入組時(shí)，兩組被試的血清泌乳素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后第4周末，研究組患者的血清泌乳素水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與此同時(shí)，研究組PANSS總分較對(duì)照組也有所降低，其中主要是以陰性癥狀因子分下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后第4周末，研究組治療后的血清PRL水平、PANSS總分及陰性癥狀因子分較入組時(shí)有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組被試產(chǎn)生的不適感均輕微可耐受且能夠很快消失。研究組失眠1例，胃腸道反應(yīng)2例，嗜睡0例，不良反應(yīng)共發(fā)生3例;對(duì)照組失眠2例，胃腸道反應(yīng)1例，嗜睡1例，不良反應(yīng)共發(fā)生4例;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

抗精神病藥物在阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體的同時(shí)也會(huì)阻斷漏斗-結(jié)節(jié)通路的多巴胺受體，在產(chǎn)生抗精神病作用的同時(shí)解除了多巴胺（主要的泌乳素釋放抑制因子）對(duì)于PRL釋放的抑制作用，導(dǎo)致PRL病理性分泌，從而引起HPRL[12]。但不同的藥物對(duì)血清泌乳素的升高作用存在差異。在第二代抗精神病藥物中，利培酮、氨磺必利因其對(duì)多巴胺D2受體的緊密結(jié)合作用而導(dǎo)致泌乳素的顯著升高[13]，奧氮平因其與多巴胺D2受體的中度結(jié)合作用而使泌乳素中度升高[14];同樣的，喹硫平和氯氮平與多巴胺D2受體結(jié)合率低則有輕度升高泌乳素的作用[15]。

當(dāng)泌乳素過度分泌時(shí)，會(huì)降低雌二醇、促性腺激素等水平，導(dǎo)致女性月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、泌乳等，造成男性睪酮降低，誘發(fā)性功能障礙、精子活動(dòng)能力下降，遠(yuǎn)期增高患者心血管意外及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)。而且，雌二醇水平的降低與精神疾病的發(fā)生呈正相關(guān)[16]，睪酮、雌二醇均有保護(hù)腦組織、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的作用，兩者降低會(huì)損傷精神分裂癥患者的神經(jīng)修復(fù)和調(diào)節(jié)能力，進(jìn)而影響其康復(fù)[17]，特別是其陰性癥狀的持續(xù)與精神分裂癥患者的功能殘疾、認(rèn)知損害呈正相關(guān)[18]。中醫(yī)藥方法包括中草藥、中成藥以及針灸的方法對(duì)降低血清泌乳素均有一定療效。本研究納入單用利培酮且精神病性癥狀得到一定程度控制，并存在高泌乳素血癥副反應(yīng)的男性精神分裂癥患者，旨在研究基于中醫(yī)整體觀、異?。ㄍC）同治的理論下，探討自擬滌痰湯對(duì)于降低血清泌乳素的臨床療效，并觀察患者預(yù)后，從而進(jìn)一步探討中醫(yī)藥在精神分裂癥治療中能夠發(fā)揮的輔助作用。

中醫(yī)論治高泌乳素血癥，以肝、腎、脾三藏論述較多，因生理特殊性，故對(duì)于女性關(guān)注度也較男性更多。《女科切要》中記載“肥人經(jīng)閉是痰濕與脂膜壅塞之故”[19]，強(qiáng)調(diào)痰濕對(duì)于“閉經(jīng)、泌乳”的影響，而精神分裂癥患者是肥胖、代謝綜合征發(fā)生的高危人群;《外證醫(yī)案匯編》曾說“治乳證，不出一氣字”，《傅青主女書》言“肝腎之精旺而水利”[20]，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了氣機(jī)通暢對(duì)于治療閉經(jīng)、泌乳的重要性。本研究中的加味滌痰湯以燥濕化痰為主，疏肝解郁為輔，先驅(qū)其標(biāo)，再固其本，方中南星、菖蒲燥濕化痰、解郁散結(jié)，陳皮、枳實(shí)芳香化濁，茯苓、白術(shù)健脾燥濕，再加上擅長(zhǎng)疏散肝氣的郁金、柴胡等品，有健脾滲濕、理氣解郁等功效。本研究結(jié)果顯示，治療后第4周末，在不改變患者既往用藥（種類、劑量）的情況下，研究組在治療前后不僅血清泌乳素水平有顯著降低，而且PANSS量表評(píng)分也低于入組時(shí)基線，其中以陰性癥狀因子分降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，加味滌痰湯不僅能夠降低血清泌乳素水平，有利于治療和預(yù)防高泌乳素血癥引起的男性性功能障礙、骨密度降低、骨質(zhì)疏松等，對(duì)于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)也有益處;而且能夠進(jìn)一步降低被試患者的PANSS量表總分，特別是陰性癥狀因子分，對(duì)患者遠(yuǎn)期社會(huì)功能、精神康復(fù)起到積極作用。當(dāng)然，本研究具有局限性，首先高泌乳素血癥對(duì)人體的影響具有性別差異性，而本研究主要關(guān)注點(diǎn)為男性，其次觀察點(diǎn)較少，不能動(dòng)態(tài)觀察更遠(yuǎn)期的療效，再次樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，增加相應(yīng)的觀察指標(biāo)，觀察加味滌痰湯對(duì)于性別、不同年齡段、不同地域之間的精神分裂癥患者高泌乳素血癥的療效差異。

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（收稿日期：2020-06-28）