不同孕期女性血清中人絨毛膜促性腺激素與促甲狀腺激素水平相關性分析

周青雪　施曉春　施新顏　董世雷

[關鍵詞] 妊娠期;人絨毛膜促性腺激素;促甲狀腺激素;游離甲狀腺素

[中圖分類號] R714.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）17-0013-04

Correlation analysis of human chorionic gonadotropin and thyroid-stimulating hormone in serum of women with different pregnancy periods

ZHOU Qingxue1? ?SHI Xiaochun1? ?SHI Xinyan1? ?DONG Shilei2

1.Department of Laboratory Medicine， Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital， Hangzhou? ?310008， China; 2.Department of Laboratory Medicine， Zhejiang Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Objective To study the correlation between human chorionic gonadotropin（HCG） and thyroid stimulating hormone （TSH） in women with different pregnancy periods. Methods This study randomly selected 150 pregnant women who came to Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital Obstetrics Clinic from October 2018 to June 2020 as the research objects. According to the different pregnancy periods，they were divided into early， middle， and late pregnancy groups，with 50 cases in each group. The levels of HCG， TSH， and free thyroxine（FT4） in the three groups of pregnant women were compared. The correlation between HCG， TSH， and FT4 in different pregnancy periods was analyzed. The incidence of hypothyroidism in different pregnancy periods was compared. Results The TSH level of women in the late pregnancy group was the highest， followed by the middle and early pregnancy. The HCG and FT4 levels of women in the late pregnancy were the lowest， followed by the middle and early pregnancy. There were statistical differences between the groups（P<0.05）. The incidence of hypothyroidism in different pregnancy periods was about 2.0%-6.0%， and there was no statistical significance between the groups（P>0.05）. Pearson correlation analysis showed that the HCG level of pregnant women in the third trimester gestational periods was positively correlated with the FT4 level （r=0.311， P=0.028）， and the HCG level of different gestational periods were negatively correlated with the TSH level （r=-0.103， P=0.048; r=-0.111， P=0.044; r=-0.149， P=0.030）. Conclusion As the pregnancy cycle increases， HCG levels gradually decrease，while TSH levels continue to increase， and FT4 secretion decreases，which may increase the risk of thyroid dysfunction. Because HCG can have a certain impact on the pituitary-thyroid axis，thyroid function can be checked regularly according to the level of HCG changes， so as to effectively prevent or improve adverse pregnancy outcomes to ensure the health of pregnant women and fetuses. It is of high value for clinically reasonable intervention.

[Key words] Pregnancy period; Human chorionic gonadotropin; Thyroid stimulating hormone; Free thyroxine

妊娠期女性甲狀腺疾病是妊娠期女性除糖尿病以外最常見的一種內(nèi)分泌疾病，如妊娠合并甲亢、甲減以及產(chǎn)后甲狀腺炎等。處于妊娠期的女性，體內(nèi)激素代謝水平以及母體免疫狀態(tài)都會發(fā)生一系列變化，往往容易引起甲狀腺功能的變化。若甲狀腺功能紊亂，繼而影響母體對胎兒的甲狀腺激素供應，對胎兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生危害[1-3]。因此，加強妊娠期女性甲狀腺功能的檢測，將有利于病因?qū)W研究及相應疾病治療，此外還可以有效預防和減少孕婦甲狀腺功能紊亂。近年來，有關人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic ggonadotropin，HCG）與促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）的相關性研究顯示兩者密切相關[4]。由于HCG與TSH的結構相似，HCG水平可能參與了孕期女性甲狀腺功能的發(fā)生與發(fā)展，但目前與之相關的報告較少。所以，本研究選取來本院就診的150例不同妊娠期女性，對其血清HCG水平與TSH、游離甲狀腺素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）水平之間的相關性進行探討，有助于為妊娠女性甲狀腺疾病的早期監(jiān)測和治療提供可靠理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年6月杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科門診就診的妊娠期女性150例，根據(jù)妊娠周期不同分為妊娠早期（1～12周）50例、妊娠中期（13～27周）50例和妊娠晚期（28～40周）50例。所有入選者均為已停經(jīng)4～36周的妊娠期女性，單胎妊娠，初產(chǎn)婦，無明顯甲狀腺腫大，無甲狀腺疾病史，無甲狀腺功能異常及其他妊娠合并癥，且年齡21～40歲，平均（29.5±2.7）歲，按《婦產(chǎn)科學》（第8版）將其分為妊娠早、中、晚期三組，其中妊娠早期孕齡≤12周，平均（8.2±1.2）周，妊娠中期孕齡13～27周，平均（18.5±2.5）周，妊娠晚期孕齡≥28周，平均（33.7±3.1）周。三組妊娠期孕婦年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過。

納入標準[5]：參照試劑說明書及2011年ATA《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》和本實驗室的臨床參考區(qū)間，妊娠期女性甲狀腺功能的正常參考范圍：妊娠早期TSH：（0.07～3.38）mIU/L、FT4：（11.30～17.80）pmol/L;妊娠中期TSH：（0.34～3.51）mIU/L、FT4：（9.30～15.20）pmol/L;妊娠晚期TSH：（0.34～4.32）mIU/L、FT4：（7.90～14.10）pmol/L，患者知曉本研究，已簽署同意書。

排除標準[5]：根據(jù)2011年《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》的標準，妊娠期臨床甲減：血清TSH>2.5 mIU/L且FT4<9.3 pmol /L或血清TSH>10 mIU/L，無論FT4水平是否降低，臨床均需按甲狀腺功能減低癥處理。

1.2 方法

所有研究對象均采集清晨空腹外周靜脈血3 mL，離心后留取血清標本，采集過程中確保血液無黃疸、溶血及脂濁等狀況。標本經(jīng)3000 rpm，10 min離心獲得血清，使用美國貝克曼庫爾特（Beckman Couller）Unicel DXI-800自動化學發(fā)光免疫測定儀及其原裝進口配套試劑檢測血清中HCG、TSH和FT4的水平。

1.3 觀察指標

分析不同妊娠期女性血清中HCG、TSH和FT4水平之間的差異;比較三組不同妊娠期女性甲減發(fā)生率;采用Pearson相關性分析，分析不同妊娠期女性血清HCG水平與TSH、FT4水平的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用Pearson相關性檢驗分析相關性，評價不同妊娠期血清HCG水平與TSH、FT4水平的相關性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組不同妊娠期女性血清中HCG、TSH及FT4水平比較

妊娠晚期女性血清的TSH水平最高，HCG和FT4水平最低，妊娠中期次之，妊娠早期TSH水平最低，HCG和FT4水平最高，三組之間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組不同妊娠期女性甲減發(fā)生率比較

妊娠早期50例中發(fā)生甲減1例，發(fā)生率為2.0%;妊娠中期50例中發(fā)生甲減1例，發(fā)生率為2.0%;妊娠晚期50例中發(fā)生甲減3例，發(fā)生率為6.0%，妊娠晚期發(fā)生甲減率最高。妊娠早、中和晚期的甲減發(fā)生率為2.0%～6.0%，且妊娠早、中、晚期三組甲減發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。妊娠中期與妊娠早期相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P=1.000）;妊娠晚期與妊娠早期相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.042，P=0.307）;妊娠晚期與妊娠中期相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.042，P=0.307）。見表2。

2.3 不同妊娠期女性血清HCG水平與TSH、FT4水平相關性分析

雙變量Pearson直線相關性分析顯示，妊娠晚期孕婦的血清HCG水平與FT4水平呈正相關（r=0.311，P=0.028），不同妊娠期孕婦HCG水平均與TSH水平呈負相關（r=-0.103，P=0.048;r=-0.111，P=0.044;r=-0.149，P=0.030），且妊娠晚期的相關性最高，妊娠中期次之，妊娠早期最低。見表3。

3 討論

妊娠期甲狀腺功能與妊娠關系密切，甲狀腺功能減退與不孕癥、流產(chǎn)和不良妊娠結局息息相關。正常妊娠過程中甲狀腺激素分泌增加，以滿足孕期女性新陳代謝和胎兒生長發(fā)育需求，但由于各種因素影響，使體內(nèi)甲狀腺素分泌減少，難以滿足正常生理所需，引起甲狀腺功能減退[6-7]。

有研究表明，約有15%的妊娠期女性存在不同程度甲狀腺功能異常[8]，妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)生率為2%～4%[9]。甲狀腺激素對胎兒的骨骼系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有重要作用，甲狀腺功能異常會對孕婦體內(nèi)胎兒造成不良影響，如妊娠合并甲狀腺功能減退癥、妊高血癥、胎兒神經(jīng)發(fā)育障礙、智力發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和流產(chǎn)等[10]。早期妊娠階段胚胎的發(fā)育依賴母體的甲狀腺激素的供應，胚胎本身的甲狀腺激素在妊娠11～13周便開始有分泌活動，故孕婦甲狀腺功能狀態(tài)決定著胎兒健康[11]，妊娠早期加強甲狀腺功能篩查和干預，可明顯改善母嬰預后[12-13]。妊娠早期女性由于甲狀腺細胞的增生、肥大，血中甲狀腺激素會有不同程度地升高，TSH往往低于正常水平，而妊娠中晚期甲狀腺激素水平會逐漸下降，TSH水平反而逐漸回升，此期間孕婦血清HCG明顯升高，說明在孕婦體內(nèi)有種TSH以外的甲狀腺刺激物質(zhì)，故HCG被認為是激活甲狀腺的主要物質(zhì)[14]。

HCG是胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白激素，在受精后分泌開始增加，直到妊娠第8周左右達到高峰，與胎盤功能關系密切[15]。大量的臨床及實驗室數(shù)據(jù)顯示，HCG可能會導致甲狀腺功能亢進[16]，與HCG和TSH具有相同的α/β亞基、同源性受體及相似的三維結構有關[17]。細胞培養(yǎng)實驗證實，HCG有類似TSH的生物活性，HCG與TSH受體相互作用的分子基礎是TSH受體與黃體生成素和HCG受體具有同源性[18]，可促進甲狀腺激素分泌，并會對孕婦的妊娠結局產(chǎn)生影響。在妊娠8～10周，HCG分泌可達高峰，對甲狀腺細胞有直接但短暫的刺激作用[19]。在妊娠8～12周，血清TSH達到最低水平，而此時血清HCG最高。對于孕晚期HCG水平降低幅度過大的產(chǎn)婦，應及時補充甲狀腺激素，以預防甲減的發(fā)生，改善胎兒的發(fā)育狀況與產(chǎn)婦的妊娠結局[20-21]。

本研究結果顯示，妊娠早期TSH平均水平為（2.14±1.29）mIU/L，處于TSH正常范圍內(nèi)，在不同妊娠期中，孕早期HCG、FT4水平最高，TSH水平最低，可能是由于妊娠期女性HCG水平較高刺激了甲狀腺，并通過反饋機制而引起甲狀腺激素分泌的增加，從而抑制血清TSH水平。孕晚期HCG、FT4水平最低，TSH水平最高，孕中期次之，可以初步推測，孕期HCG的變化水平可能是導致FT4、TSH等甲狀腺功能變化的原因之一。其次，在妊娠中晚期，由于胎兒生長所需的碘不斷增加，孕婦自身血清離子碘濃度降低，導致甲狀腺激素合成減少，HCG水平呈下降趨勢，TSH水平呈上升趨勢。本研究結果還顯示，妊娠早期、中期和晚期甲減發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示妊娠女性的垂體-甲狀腺軸雖然受到甲狀腺激素的刺激，對垂體甲狀腺軸有一定的調(diào)節(jié)作用，但不足以引起妊娠婦女的垂體和甲狀腺功能發(fā)生病理改變，與李珊[22]的報道相一致。通過進一步對各指標的線性相關性分析顯示，孕晚期女性血清HCG水平與FT4呈正相關，不同妊娠期孕婦HCG水平均與TSH水平呈負相關，該結果也進一步證實，孕婦血清TSH和FT4水平會受HCG水平的影響，可能是HCG可發(fā)揮與TSH相同的促甲狀腺細胞增殖的作用，進而提高濾泡細胞含量，增加FT4釋放，提示HCG可能參加了甲減的發(fā)生。

綜上所述，隨著妊娠周期延長，孕婦體內(nèi)HCG水平下降，TSH分泌水平上升，F(xiàn)T4分泌減少，孕期HCG水平可能是導致FT4、TSH等甲狀腺功能變化的原因之一。醫(yī)院產(chǎn)科應根據(jù)HCG水平定期加強對甲狀腺功能檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)和有效預防甲狀腺功能異常對母體及胎兒帶來的不良妊娠結局，對確保孕婦及胎兒健康具有重要意義。

[參考文獻]

[1] Batistuzzo A，Ribeiro MO. Clinical and subclinical maternal hypothyroidism and their effects on neurodevelopment，behavior and cognition[J]. Arch Endocrinol Metab，2020，64（1）：89-95.

[2] Zhao W，Li X，Xia X，et al. Iodine nutrition during pregnancy：Past，present，and future[J]. Biol Trace Elem Res，2019，188（1）：196-207.

[3] Thompson W，Russell G，Baragwanath G，et al.Maternal thyroid hormone insufficiency during pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders in offspring：A systematic review and meta analysis[J].Clin Endocrinol，2018，88（4）：575-584.

[4] 劉艷，陳金玲，丁竟成，等. 孕期不同時期血清HCG水平與妊娠期孕婦甲狀腺功能減退的相關性[J]. 實驗與檢驗醫(yī)學雜志，2020，38（3）：544-546.

[5] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E，et al.Guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[6] Huang K，Xu Y，Yan S，et al. Isolated effect of maternal thyroid-stimulating hormone，free thyroxine and antithyroid peroxidase antibodies in early pregnancy on gestational diabetes mellitus：A birth cohort study in China[J]. Endocr J，2019，66（3）：223-231.

[7] Ma Y，Li S，Wei X，et al. Comparison of serum concentrations of humanin in women with and without gestational diabetes mellitus[J]. Gynecol Endocrinol，2018，34（12）：1064-1067.

[8] 湯建林，張永燕，馬旭，等. 大理地區(qū)妊娠期特異的甲狀腺功能正常參考值及臨床意義[J]. 大理大學學報，2015， 14（10）：45-48.

[9] Lage MJ，Vora J，Hepp Z，et al. Levothyroxine treatment of pregnant women with hypothyroidism：Retrospective analysis of a US claims database[J]. Adv Ther，2020，37（2）：933-945.

[10] Kiran Z，Sheikh A，Malik S，et al. Maternal characteristics and outcomes affected by hypothyroidism during pregnancy （maternal hypothyroidism on pregnancy outcomes，MHPO-1）[J]. BMC Pregnancy Childbirth，2019， 19（1）：476.

[11] 蘇普玉，郝加虎，黃錕，等. 孕20周內(nèi)母體甲狀腺功能與嬰幼兒體格及神經(jīng)精神發(fā)育劑量反應關系的前瞻性隊列研究[J]. 中華流行病學雜志，2019，40（2）：180-185.

[12] 李嬪. 孕期甲狀腺疾病對胎兒發(fā)育及新生兒健康的影響[J]. 中華實用兒科臨床雜志，2019，3（8）：574-577.

[13] Stagnaro Green A. Second trimester levothyroxine treatment for subclinical hypothyroidism or hypothyroxinaemia of pregnancy does not improve cognitive outcomes of children[J]. Evid Based Med，2017，22（4）：149.

[14] 顧方樂. 人絨毛膜促性腺激素對胚胎著床相關黏附分子的影響[J]. 中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2017， 13（2）：231-233.

[15] 徐偉文，伍華穎，王小艷，等. 游離β人絨毛膜促性腺激素定量測定化學發(fā)光免疫分析法的建立與性能評價[J]. 分子診斷與治療雜志，2018，10（5）：307-314，346.

[16] 歐琴，楊建軍，蔡勇. 人絨毛膜促性腺激素與妊娠早期甲狀腺功能亢進癥相關性分析[J]. 中國實驗診斷學，2016，20（8）：1327-1329.

[17] Gu HY，Sui SF，Cui XJ，et al.Thyroid carcinoma producing β-human chorionic gonadotropin shows different clinical behavior[J]. Pathology International，2018，68（4）：207-213.

[18] 蔣秋明，張熙洋，雷蕾.早孕期孕婦促甲狀腺激素臨床相關影響因素分析[J]. 中國醫(yī)藥導報，2017，14（21）：70-73.

[19] Korevaar TI，de Rijke YB，Chaker L，et al. Stimulation of thyroid function by human chorionic gonadotropin during pregnancy：A risk factor for thyroid disease and a mechanism for known risk factors[J]. Thyroid，2017，27（3）：440-450.

[20] Li J，Shen J，Qin L. Effects of levothyroxine on pregnancy outcomes in women with thyroid dysfunction：A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Altern Ther Health Med，2017，23（2）：49-58.

[21] Sullivan SD，Downs E，Popoveniuc G，et al. Randomized trial comparing two algorithms for levothyroxine dose adjustment in pregnant women with primary hypothyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2017，102（9）：3499-3507.

[22] 李珊. 妊娠期婦女HCG與TSH的相關性探討[J]. 中國醫(yī)藥指南，2016，14（9）：133-134.

（收稿日期：2020-12-11）