早期三陰性乳腺癌新輔助免疫治療聯(lián)合化療的研究進(jìn)展

韓敬茹 綜述 鄧紅彬 審校

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中預(yù)后較差的亞型，行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）能縮小腫瘤，提高手術(shù)率并預(yù)測(cè)預(yù)后。研究表明，僅接受NACT 的TNBC 患者中有60%～70%未能達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）[1-2]。在乳腺癌中，TNBC 患者能否達(dá)到pCR 與可否獲得良好的長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最為密切。研究表明，免疫治療聯(lián)合化療可延長(zhǎng)晚期TNBC 患者的中位生存期（overall survival，OS）[3-4]。而早期TNBC 在新輔助治療中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）聯(lián)合化療的研究正在開展中。本文將就早期TNBC 新輔助免疫治療聯(lián)合化療的療效與安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早期TNBC 患者的新輔助治療現(xiàn)狀

早期TNBC 行新輔助治療可縮小腫瘤，提高保乳手術(shù)的成功率及腫瘤切除率，并通過術(shù)后病理結(jié)果評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，從而更好地制定輔助治療策略[5-6]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌指南推薦，TNBC 患者新輔助治療的指征為原發(fā)腫瘤大小＞2 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有保乳意愿，ⅠA 級(jí)推薦方案為紫杉烷類（taxanes，T）、蒽環(huán)類（anthracyclines，A）及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，C）。研究表明在以TAC 為基礎(chǔ)的方案中加入卡鉑，pCR 率提高至約50%，但其對(duì)無(wú)疾病生存期（disease-free survival，DFS）和OS 影響尚不確定，且會(huì)增加治療不良反應(yīng)，目前未被廣泛推薦應(yīng)用于臨床[7-9]。

2 早期TNBC 患者應(yīng)用新輔助免疫治療聯(lián)合化療

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于一線治療PD-L1 陽(yáng)性的不可手術(shù)切除的局晚部期或轉(zhuǎn)移性TNBC，是基于IMpassion130 臨床試驗(yàn)的結(jié)果[3]。TNBC 是乳腺癌的亞型，研究表明其具有高度異質(zhì)性，不同類型的TNBC 細(xì)胞差異較大[10]。目前TNBC 分為4 種mRNA 亞型：1）腔面雄激素受體（luminal androgen receptor，LAR）型；2）免疫調(diào)節(jié)（immunomodulatory，IM）型；3）基底樣免疫抑制（basal-like immune-suppressed，BLIS）型；4）間質(zhì)（mesenchymal-like，MES）型。而IM 型TNBC細(xì)胞的周圍有大量淋巴細(xì)胞，意味著該亞型可能對(duì)免疫治療較敏感。研究表明，在意向治療人群（intentionto-treat，ITT）中，IM 型TNBC 使用ICIs 聯(lián)合紫杉醇的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為52.6%（95%CI：28.9%～75.6%）[4]。以上研究顯示，晚期TNBC的免疫治療獲得一定療效，促使將免疫治療用于早期TNBC，以改善患者長(zhǎng)期生存獲益。早期TNBC 患者的新輔助免疫治療聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)見表1。

表1 新輔助免疫治療聯(lián)合化療臨床試驗(yàn)

2.1 療效

多項(xiàng)研究表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療提高了早期TNBC 的pCR 率及無(wú)事件生存率（event-free survival，EFS）[11-16]。KEYNOTE-173 研究結(jié)果顯示患者獲得了良好的抗腫瘤效應(yīng)，患者達(dá)到pCR 比例為60%[11]。該研究結(jié)果為免疫療法用于早期TNBC 的新輔助治療奠定了基礎(chǔ)。GeparNuevo 試驗(yàn)結(jié)果顯示，TNBC 患者行NACT 聯(lián)合度伐利尤單抗方案的pCR率增加9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.287）[12]。I-SPY2 研究顯示，試驗(yàn)組的pCR 率約為對(duì)照組的3倍[13]。KEYNOTE522 研究顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的pCR 率差為13.6%（95%CI：5.4～21.8，P＜0.001），隨訪15.5 個(gè)月兩組的EFS 分別為91.3%和85.3%（HR=0.63, 95%CI：0.43～0.93）[14]。IMpassion031 研究顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的pCR 率差為17%（95%CI：6～27,P=0.004 4），隨訪2年后兩組的EFS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。NeoTRIPaPDL1 研究顯示，280 例患者行卡鉑+紫杉醇化療方案聯(lián)合阿特珠單抗組或不聯(lián)合阿特珠單抗組的pCR 率無(wú)顯著性差異（OR=1.11, 95%CI：0.69～1.79,P=0.066）[16]。相關(guān)Meta 分析結(jié)果亦表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療能提高pCR 率與EFS[17-18]。

2.2 安全性

KEYNOTE-173 試驗(yàn)表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療發(fā)生治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）與單用帕博麗珠單抗或化療基本相同[11]。該研究中54 例患者發(fā)生3 級(jí)及以上TRAEs，最常見為血液性毒性，24 例患者發(fā)生嚴(yán)重TRAEs。GeparNuevo 研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組并未出現(xiàn)更頻繁的化療藥物減量與化療終止，試驗(yàn)組TRAEs 發(fā)生率與化療組相近，但甲狀腺功能障礙發(fā)生率較高[12]。該研究的兩組患者中分別有30 例與29 例患者至少發(fā)生一次嚴(yán)重不良反應(yīng)（severe adverse events，SAEs）。KEYNOTE522 研究表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別有76.8%和72.2%的患者發(fā)生3 級(jí)及以上TRAEs，發(fā)生SAEs 的患者分別占32.5% 與19.5%，試驗(yàn)組23.3%患者和對(duì)照組12.3%患者因TRAEs 終止藥物治療[14]。該研究中，新輔助帕博麗珠單抗聯(lián)合化療與帕博麗珠單抗單藥新輔助免疫治療或僅行NACT 發(fā)生TRAEs 及SAEs 的頻率相近，新輔助帕博麗珠單抗聯(lián)合化療并未導(dǎo)致新輔助階段化療藥物的減量或化療終止。

IMpassion031 研究顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組分別有103 例與101 例患者發(fā)生3 級(jí)及以上TRAEs，37 例和26 例患者發(fā)生SAEs[15]。該研究?jī)山M中分別有21例和19 例患者因TRAEs 停用阿特珠單抗或安慰劑。Tarantino 等[18]Meta 分析表明，試驗(yàn)組患者發(fā)生3 級(jí)及以上TRAEs、SAEs 與對(duì)照組患者相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）?？傊?，新輔助免疫治療聯(lián)合化療不良反應(yīng)比NACT 發(fā)生率高，但3 級(jí)及以上TRAEs 發(fā)生率無(wú)明顯的升高。

2.3 影響療效的可能因素

TNBC 較其他類型的乳腺癌有更多的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs），因此TNBC 患者適合使用ICIs 治療。研究表明，TILs 水平與TNBC 患者預(yù)后密切相關(guān)，TILs 每增加10%，TNBC 患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別降低14%、18%、19%[19]。研究顯示，TNBC 中的腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞均有PD-L1 高表達(dá)，可為ICIs 提供更多靶點(diǎn)，從而增強(qiáng)免疫治療療效，TNBC 因有較多的非同義突變，可產(chǎn)生腫瘤特異性的新抗原并激活新抗原特異性T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，聯(lián)合使用ICIs 可增強(qiáng)其效應(yīng)[20-22]。另有TONIC 試驗(yàn)表明，蒽環(huán)類藥物可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境變化，從而促進(jìn)對(duì)ICIs 的反應(yīng)[23]。且轉(zhuǎn)移性TNBC 中高腫瘤突變負(fù)荷能提高行ICIs 治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[24]。

2.4 影響新輔助免疫治療聯(lián)合化療療效的可能因素

2.4.1 TILs 水平與療效 GeparNuevo 試驗(yàn)將TNBC患者的間質(zhì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（stromal tumor-infiltrating lymphocytes，sTILs）水平分為低（0～10%）、中（11%～59%）、高水平（60%及以上），多變量Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)sTILs 為能否達(dá)到pCR 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。在該研究整個(gè)隊(duì)列中，中水平sTILs 與低水平sTILs 的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）為1.79（95%CI：0.93～3.47）；高水平sTILs 與中水平sTILs 的OR 為3.09（95%CI：1.12～8.52），表明TNBC 患者的pCR 率與sTILs 水平呈正相關(guān)（P＜0.01），并與KEYNOTE-173 試驗(yàn)[11]結(jié)果相同。

2.4.2 PD-L1 表達(dá)與療效 GeparNuevo 試驗(yàn)顯示，與PD-L1 表達(dá)陰性患者相比，腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score，TPS）≥1%患者（PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性）的pCR 率有所增加[12]。NeoTRIPaPDL1 研究中的pCR 多因素分析顯示，整體反應(yīng)（overall response，OR）為2.08（95%CI：1.64～2.65,P＜0.000 1)，PD-L1 表達(dá)是否陽(yáng)性（TPS≥1%）為能否達(dá)到pCR 的最重要影響因素[16]。KEYNOTE-173 試驗(yàn)亦表明，pCR 率與PD-L1 表達(dá)呈正相關(guān)[11]。KEYNOTE522 研究顯示，試驗(yàn)組及對(duì)照組的聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1 患者（PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性）的pCR 率分別為68.9% 及54.9%；PD-L1 表達(dá)陰性患者pCR 率分別為45.3% 及30.3%[13]。該研究試驗(yàn)組中的PD-L1陽(yáng)性和PD-L1 陰性患者的pCR 率均有提高。IMpassion031 研究表明，試驗(yàn)組中PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）與PD-L1 表達(dá)陰性患者分別有69% 與49%達(dá)到pCR[15]。研究表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療組較單純化療組有更佳的療效獲益，PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性組患者具有較高的pCR 率，但對(duì)試驗(yàn)組中PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性與PD-L1 表達(dá)陰性組因未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，需要進(jìn)一步探索PD-L1 表達(dá)水平的療效預(yù)測(cè)價(jià)值[13,15]。PDL1 表達(dá)陽(yáng)性可能為良好的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志[12,16]，另有多項(xiàng)研究表明，無(wú)論P(yáng)D-L1 表達(dá)狀態(tài)如何，患者均可從新輔助免疫治療聯(lián)合化療中獲益，其中PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性患者可獲益更多[13,15,17-18]。

2.4.3 其他影響療效的因素 Tarantino 等[18]Meta 分析表明，淋巴結(jié)陽(yáng)性、TNM（≥Ⅱ期）的早期TNBC 患者行新輔助免疫治療聯(lián)合化療會(huì)獲益更多。Sternschuss 等[17]分析患者中位年齡、腫瘤大小≤5 cm 占比、淋巴結(jié)陽(yáng)性占比與PD-L1 陽(yáng)性占比對(duì)pCR 率影響并進(jìn)行Meta 分析表明，這些因素與能否達(dá)到pCR無(wú)顯著性相關(guān)。

基于TNBC 患者行NACT 后pCR 率提高與生存呈正相關(guān)，有研究對(duì)影響新輔助免疫治療聯(lián)合化療的因素進(jìn)行分析，并推測(cè)在新輔助免疫治療聯(lián)合化療中pCR 率亦是預(yù)后重要的預(yù)測(cè)因素[19]。該研究表明，TILs 水平較高和PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的TNBC 患者可從新輔助免疫治療聯(lián)合化療中獲益更多，但其他因素對(duì)療效影響仍有待進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語(yǔ)

早期TNBC 患者行新輔助免疫治療聯(lián)合化療有pCR 率及EFS 獲益，2021年CSCO 乳腺癌診療指南已將含白蛋白紫杉醇化療方案聯(lián)合ICIs 作為TNBC患者新輔助治療的Ⅱ級(jí)推薦。但免疫治療的最佳時(shí)機(jī)和使用時(shí)間、應(yīng)聯(lián)合何種化療方案、受益人群、有效的生物學(xué)預(yù)測(cè)標(biāo)志物、pCR 率的改善是否與患者的長(zhǎng)期生存獲益相關(guān)尚不明確。新輔助免疫治療聯(lián)合化療為TNBC 的治療提供了全新思路，或可成為未來(lái)TNBC 患者新輔助治療的方向。