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    子宮內(nèi)膜非典型增生及IA期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療療效及妊娠結(jié)局的研究

    2021-11-03 14:44:38邢艷吳玉梅
    中國腫瘤臨床 2021年19期
    關(guān)鍵詞:生育成功率復(fù)發(fā)率

    邢艷 吳玉梅

    子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)是女性常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率呈逐年增加,年齡<40歲的EC 患者占3%~14%[1],由于生育年齡的推遲,70%年輕的EC 患者有生育要求[2]。子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)作為EC的癌前病變,其發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)并有年輕化趨勢(shì)。對(duì)于有生育要求的AEH 或ⅠA 期EC 患者,采用孕激素聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)評(píng)估子宮內(nèi)膜的方式已廣泛應(yīng)用于臨床,也獲得了比較滿意的療效,但因研究多為小樣本,治療后雖可獲得一定的妊娠率及分娩率,但仍相對(duì)較低,已有研究發(fā)現(xiàn),年齡[3]、肥胖及超重[4]、高胰島素血癥及宮腔黏連[5]是影響療效及妊娠是否成功的因素,但研究結(jié)論不一致。本研究旨在通過回顧性分析AEH 及ⅠA 期EC 患者保留生育功能治療的臨床資料,進(jìn)一步探討其可行性及有效性,為臨床提供更多的依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 病例資料

    收集2010年1月至2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院診治的122 例AEH 及IA 期EC患者的臨床病理資料,失訪3 例,共納入119 例,患者平均年齡為33(23~45)歲,病理診斷為AEH 或ⅠA期EC,其中AEH 組為92 例、EC 組為27 例,患者均有強(qiáng)烈保留生育功能的要求。

    1.2 方法

    1.2.1 檢查及治療 入組患者治療前均經(jīng)MRI 檢查無肌層浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用藥物聯(lián)合宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診刮術(shù)的治療方案,患者達(dá)完全緩解(complete remission,CR)后采用輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)或自然妊娠,ART 方式為體外受精-胚胎移植技術(shù)(in vitrofertilization embryo transfer,IVF-ET)。

    1.2.2 療效評(píng)估 治療期間療效評(píng)估分為:CR;部分緩解(partial remission,PR);疾病穩(wěn)定(stable disease,SD);疾病進(jìn)展(progression of disease,PD)。

    1.2.3 隨訪 隨訪截至2021年4月,26 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),總復(fù)發(fā)率為24.3%(26/107)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用xˉ±s經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)描述,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述,采用χ2檢驗(yàn),多因素分析采用Logistic 回歸模型。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    119 例患者中合并高血壓為15 例(12.6%),糖尿病為12 例(10.1%),多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)為5 例(4.2%),在治療中出現(xiàn)藥物性肝損害患者為7 例(5.9%),治療后發(fā)生宮腔黏連2例(1.7%)。

    2.2 AEH 及EC 患者保留生育功能治療的療效評(píng)價(jià)

    119 例患者中,107 例患者(89.9%)獲得CR。其中AEH 組93.5%(86/92)患者達(dá)CR,6.5%(6/92)達(dá)SD;EC 組77.8%(21/27)患者達(dá)CR,22.2%(6/27)療效欠佳(包括1 例PR、4 例SD、1 例PD)。AEH 組患者的CR 率顯著高于EC 組(P=0.017),AEH 組可獲得更高的客觀緩解率。119 例患者中1 例PR 及10 例SD 患者均選擇全子宮切除術(shù)。1 例ⅠA 期EC患者在治療13 個(gè)月后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)左卵巢包塊,行宮腔鏡下診刮+腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術(shù),術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜及左卵巢腫物均為中低分化癌,定義為PD。

    2.3 AEH 及EC 患者保留生育功能治療后的妊娠相關(guān)情況

    2.3.1 妊娠及分娩結(jié)局 AEH 及EC 患者達(dá)CR 后,有生育要求者為64 例,其中AEH 45 例、EC 19 例。39.1%(25/64)成功妊娠,31.3%(20/64)分娩。1 例仍在妊娠中,1 例二胎妊娠中。10.9%(7/64)患者流產(chǎn),其中孕早期自然流產(chǎn)5 例、孕中期流產(chǎn)2 例(1 例孕15 周車禍外傷后流產(chǎn)、1 例孕18 周因?qū)m頸機(jī)能不全流產(chǎn))。20 例成功分娩的患者中,60%(12/20)自然分娩,40%(8/20)為剖宮產(chǎn)。在產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥方面,10%(2/20)患者出現(xiàn)胎盤黏連,5%(1/20)出現(xiàn)產(chǎn)后出血。

    2.3.2 妊娠方式 64 例有生育要求患者達(dá)CR 后,23 例選取ART,其中AEH 患者占73.9%(17/23)、EC 患者占26.1%(6/23)。41 例自然受孕患者,AEH占68.3%(28/41)、EC 占31.7%(13/41)。ART 妊娠成功率為60.9%(14/23),自然妊娠成功率為26.8%(11/41),ART 與自然受孕相比可獲得更高的妊娠成功率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。14 例選擇ART 后成功妊娠患者,分娩率為100%(14/14),其中50%(7/14)自然分娩、50%(7/14)剖宮產(chǎn);11 例選擇自然妊娠后成功妊娠患者,分娩率為54.4%(6/11),83.3%(5/6)自然分娩,16.7%(1/6)剖宮產(chǎn),ART 與自然受孕相比可獲得更高的分娩率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。ART 患者成功受孕至末次行宮腔鏡手術(shù)時(shí)間為(13.36±17.59)個(gè)月,自然妊娠為(18.91±17.39)個(gè)月,ART 的受孕時(shí)間較自然妊娠縮短5 個(gè)月,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.284)。

    2.3.3 影響妊娠的相關(guān)因素分析 采用Logistic 回歸模型評(píng)估年齡、病理類型、合并癥(高血壓、糖尿病、PCOS)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、宮腔黏連、受孕方式、治療時(shí)間對(duì)AEH 或EC 患者達(dá)CR 后妊娠成功與否的影響,該模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.462,P=0.003)。上述7 個(gè)可能的相關(guān)因素中,選擇的受孕方式是影響妊娠成功與否的因素,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013,表1)。選擇ART 患者的成功受孕率是選擇自然受孕方式的5.237 倍。

    表1 AEH 及EC 患者達(dá)CR 后是否成功妊娠的影響因素

    2.4 AEH 及EC 保留生育功能治療后的復(fù)發(fā)情況

    86 例達(dá)CR 的AEH 患者中20 例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為23.3%(20/86),其中輕度非典型增生者占15%(3/20)、中度非典型增生占25%(5/20)、重度非典型增生占40%(8/20)、未明確者占20%(4/20)。21 例達(dá)CR 的EC 患者中6 例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為28.6%(6/21)。AEH 及EC 患者經(jīng)保留生育功能治療后,中位復(fù)發(fā)時(shí)間為34(9~96)個(gè)月,5年無復(fù)發(fā)率為78.5%(23/107)。

    進(jìn)一步探討妊娠成功與否對(duì)復(fù)發(fā)的影響發(fā)現(xiàn),26例復(fù)發(fā)的AEH 及EC 患者中,3 例成功妊娠(11.5%),未成功妊娠23 例(88.5%)。81 例未復(fù)發(fā)AEH 及EC的患者中,22 例成功妊娠(27.2%),未成功妊娠59 例(72.8%)。是否成功妊娠與復(fù)發(fā)無相關(guān)性(P=0.101)。

    3 討論

    ⅠA 期EC 手術(shù)后5年無病生存期(disease-free survival,DFS)為97%,5年總生存期(overall survival,OS)為99%[6],雖然預(yù)后較好,卻失去了生育能力。對(duì)于ⅠA 期EC 及AEH 患者保留生育功能治療,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)(ESGO)聯(lián)合歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)(EATRO)及歐洲病理學(xué)會(huì)(ESP)發(fā)布的EC 患者管理指南均有推薦,是一種療效好、安全性高的治療。本研究中,疾病CR 率達(dá)89.9%(107/119),與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。但EC組的CR 率比AEH 組明顯降低,且治療過程中1 例患者PD。Giampaolino 等[8]研究也發(fā)現(xiàn),7.1%EC 患者在治療中出現(xiàn)PD,因此嚴(yán)格篩選患者尤為重要。僅通過疾病分期及分化程度定義惡性腫瘤的侵襲性及預(yù)后已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,已有研究發(fā)現(xiàn),雌孕激素受體可作為一種預(yù)測(cè)孕激素治療敏感性的標(biāo)志物,孕酮受體B敏感性更高,而錯(cuò)配修復(fù)蛋白、Dusp6、GRP78 和PTEN 的預(yù)測(cè)作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[9]。另外,通過癌癥基因圖譜(cancer genome atlas,TCGA)分型輔助篩選早期EC 保留生育功能治療的患者將成為研究的新方向,甚至可擴(kuò)展治療的適應(yīng)癥。

    本研究發(fā)現(xiàn),1 例EC 患者在保留生育功能治療過程中出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。韓國婦科腫瘤學(xué)會(huì)的一項(xiàng)大型多中心分析發(fā)現(xiàn),在年輕的EC 女性中有4.5% 同時(shí)合并卵巢癌,二者腫瘤同源,未生育是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。因此,保留生育功能治療前及治療中應(yīng)充分進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。

    AEH 及EC 患者經(jīng)保留生育功能治療后,可獲得良好的妊娠率及分娩率。Yang 等[11]對(duì)120 例AEH及40 例EC 患者研究發(fā)現(xiàn),60 例有生育要求的患者中,45% 成功妊娠,25% 成功分娩,6.7% 患者成功再次妊娠。本研究中妊娠率為39.1%(25/64),分娩率為31.3%(20/64),再次說明保留生育功能治療后可獲得良好的妊娠結(jié)局。疾病達(dá)CR 后,建議積極試孕,盡快完成生育。本研究中,采用ART 妊娠成功率達(dá)60.9%(14/23),自然妊娠僅為26.8%(11/41)。進(jìn)一步分析影響妊娠成功的因素,發(fā)現(xiàn)受孕方式是影響成功妊娠的獨(dú)立因素,其妊娠成功率是自然受孕的5.237 倍。一項(xiàng)入組95 例AEH 及EC 患者的研究顯示,有生育要求的為83 例,ART 妊娠成功率為73.5%(24/34),自然妊娠為42.9%(21/49),選擇ART 是妊娠成功的關(guān)鍵(P=0.006)[12]。ART 失敗的患者中,子宮內(nèi)膜變薄是關(guān)鍵因素,其發(fā)生率為1.5~9.1%[13],當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<6 mm 時(shí),胚胎移植失敗率為100%。因本研究為回顧性,獲取排卵期子宮內(nèi)膜厚度信息困難,故未納入影響妊娠相關(guān)因素分析,未來仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究,為ART 治療提供依據(jù)。

    疾病復(fù)發(fā)是AEH 及EC 患者保留生育功能治療的最大風(fēng)險(xiǎn),Garzon 等[14]研究認(rèn)為,疾病復(fù)發(fā)率約30.7%,高于本研究的總復(fù)發(fā)率24.3%(26/107),可能與本研究部分入組病例隨訪時(shí)間較短有關(guān)。左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)的維持治療及成功的分娩均可降低疾病復(fù)發(fā)的概率[15]。因此,對(duì)于未婚或短期無生育要求的患者,宮內(nèi)放置LNG-IUS 是一種有效降低復(fù)發(fā)的手段。

    綜上所述,本研究通過回顧性分析AEH 及IA期EC 患者保留生育功能治療的臨床資料發(fā)現(xiàn),該治療療效確切,可獲得較高的妊娠率及分娩率,但對(duì)于入組患者的篩選、如何提高治療后妊娠及分娩成功率、影響妊娠成功的因素等問題,仍需更多的大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

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