子宮內(nèi)膜非典型增生及IA期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療療效及妊娠結(jié)局的研究

邢艷 吳玉梅

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年增加，年齡＜40歲的EC 患者占3%～14%[1]，由于生育年齡的推遲，70%年輕的EC 患者有生育要求[2]。子宮內(nèi)膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）作為EC的癌前病變，其發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)并有年輕化趨勢(shì)。對(duì)于有生育要求的AEH 或ⅠA 期EC 患者，采用孕激素聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)評(píng)估子宮內(nèi)膜的方式已廣泛應(yīng)用于臨床，也獲得了比較滿意的療效，但因研究多為小樣本，治療后雖可獲得一定的妊娠率及分娩率，但仍相對(duì)較低，已有研究發(fā)現(xiàn)，年齡[3]、肥胖及超重[4]、高胰島素血癥及宮腔黏連[5]是影響療效及妊娠是否成功的因素，但研究結(jié)論不一致。本研究旨在通過回顧性分析AEH 及ⅠA 期EC 患者保留生育功能治療的臨床資料，進(jìn)一步探討其可行性及有效性，為臨床提供更多的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2010年1月至2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院診治的122 例AEH 及IA 期EC患者的臨床病理資料，失訪3 例，共納入119 例，患者平均年齡為33（23～45）歲，病理診斷為AEH 或ⅠA期EC，其中AEH 組為92 例、EC 組為27 例，患者均有強(qiáng)烈保留生育功能的要求。

1.2 方法

1.2.1 檢查及治療 入組患者治療前均經(jīng)MRI 檢查無肌層浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用藥物聯(lián)合宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診刮術(shù)的治療方案，患者達(dá)完全緩解（complete remission，CR）后采用輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）或自然妊娠，ART 方式為體外受精-胚胎移植技術(shù)（in vitrofertilization embryo transfer，IVF-ET）。

1.2.2 療效評(píng)估 治療期間療效評(píng)估分為：CR；部分緩解（partial remission，PR）；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）。

1.2.3 隨訪 隨訪截至2021年4月，26 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為24.3%（26/107）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用xˉ±s經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)描述，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述，采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic 回歸模型。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

119 例患者中合并高血壓為15 例（12.6%），糖尿病為12 例（10.1%），多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為5 例（4.2%），在治療中出現(xiàn)藥物性肝損害患者為7 例（5.9%），治療后發(fā)生宮腔黏連2例（1.7%）。

2.2 AEH 及EC 患者保留生育功能治療的療效評(píng)價(jià)

119 例患者中，107 例患者（89.9%）獲得CR。其中AEH 組93.5%（86/92）患者達(dá)CR，6.5%（6/92）達(dá)SD；EC 組77.8%（21/27）患者達(dá)CR，22.2%（6/27）療效欠佳（包括1 例PR、4 例SD、1 例PD）。AEH 組患者的CR 率顯著高于EC 組（P=0.017），AEH 組可獲得更高的客觀緩解率。119 例患者中1 例PR 及10 例SD 患者均選擇全子宮切除術(shù)。1 例ⅠA 期EC患者在治療13 個(gè)月后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)左卵巢包塊，行宮腔鏡下診刮+腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術(shù)，術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜及左卵巢腫物均為中低分化癌，定義為PD。

2.3 AEH 及EC 患者保留生育功能治療后的妊娠相關(guān)情況

2.3.1 妊娠及分娩結(jié)局 AEH 及EC 患者達(dá)CR 后，有生育要求者為64 例，其中AEH 45 例、EC 19 例。39.1%（25/64）成功妊娠，31.3%（20/64）分娩。1 例仍在妊娠中，1 例二胎妊娠中。10.9%（7/64）患者流產(chǎn)，其中孕早期自然流產(chǎn)5 例、孕中期流產(chǎn)2 例（1 例孕15 周車禍外傷后流產(chǎn)、1 例孕18 周因?qū)m頸機(jī)能不全流產(chǎn)）。20 例成功分娩的患者中，60%（12/20）自然分娩，40%（8/20）為剖宮產(chǎn)。在產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥方面，10%（2/20）患者出現(xiàn)胎盤黏連，5%（1/20）出現(xiàn)產(chǎn)后出血。

2.3.2 妊娠方式 64 例有生育要求患者達(dá)CR 后，23 例選取ART，其中AEH 患者占73.9%（17/23）、EC 患者占26.1%（6/23）。41 例自然受孕患者，AEH占68.3%（28/41）、EC 占31.7%（13/41）。ART 妊娠成功率為60.9%（14/23），自然妊娠成功率為26.8%（11/41），ART 與自然受孕相比可獲得更高的妊娠成功率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。14 例選擇ART 后成功妊娠患者，分娩率為100%（14/14），其中50%（7/14）自然分娩、50%（7/14）剖宮產(chǎn)；11 例選擇自然妊娠后成功妊娠患者，分娩率為54.4%（6/11），83.3%（5/6）自然分娩，16.7%（1/6）剖宮產(chǎn)，ART 與自然受孕相比可獲得更高的分娩率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。ART 患者成功受孕至末次行宮腔鏡手術(shù)時(shí)間為（13.36±17.59）個(gè)月，自然妊娠為（18.91±17.39）個(gè)月，ART 的受孕時(shí)間較自然妊娠縮短5 個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.284）。

2.3.3 影響妊娠的相關(guān)因素分析 采用Logistic 回歸模型評(píng)估年齡、病理類型、合并癥（高血壓、糖尿病、PCOS）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、宮腔黏連、受孕方式、治療時(shí)間對(duì)AEH 或EC 患者達(dá)CR 后妊娠成功與否的影響，該模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.462，P=0.003）。上述7 個(gè)可能的相關(guān)因素中，選擇的受孕方式是影響妊娠成功與否的因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013，表1）。選擇ART 患者的成功受孕率是選擇自然受孕方式的5.237 倍。

表1 AEH 及EC 患者達(dá)CR 后是否成功妊娠的影響因素

2.4 AEH 及EC 保留生育功能治療后的復(fù)發(fā)情況

86 例達(dá)CR 的AEH 患者中20 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為23.3%（20/86），其中輕度非典型增生者占15%（3/20）、中度非典型增生占25%（5/20）、重度非典型增生占40%（8/20）、未明確者占20%(4/20)。21 例達(dá)CR 的EC 患者中6 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為28.6%（6/21）。AEH 及EC 患者經(jīng)保留生育功能治療后，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為34（9～96）個(gè)月，5年無復(fù)發(fā)率為78.5%（23/107）。

進(jìn)一步探討妊娠成功與否對(duì)復(fù)發(fā)的影響發(fā)現(xiàn)，26例復(fù)發(fā)的AEH 及EC 患者中，3 例成功妊娠（11.5%），未成功妊娠23 例（88.5%）。81 例未復(fù)發(fā)AEH 及EC的患者中，22 例成功妊娠（27.2%），未成功妊娠59 例（72.8%）。是否成功妊娠與復(fù)發(fā)無相關(guān)性（P=0.101）。

3 討論

ⅠA 期EC 手術(shù)后5年無病生存期（disease-free survival，DFS）為97%，5年總生存期（overall survival，OS）為99%[6]，雖然預(yù)后較好，卻失去了生育能力。對(duì)于ⅠA 期EC 及AEH 患者保留生育功能治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESGO）聯(lián)合歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（EATRO）及歐洲病理學(xué)會(huì)（ESP）發(fā)布的EC 患者管理指南均有推薦，是一種療效好、安全性高的治療。本研究中，疾病CR 率達(dá)89.9%（107/119），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。但EC組的CR 率比AEH 組明顯降低，且治療過程中1 例患者PD。Giampaolino 等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，7.1%EC 患者在治療中出現(xiàn)PD，因此嚴(yán)格篩選患者尤為重要。僅通過疾病分期及分化程度定義惡性腫瘤的侵襲性及預(yù)后已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，已有研究發(fā)現(xiàn)，雌孕激素受體可作為一種預(yù)測(cè)孕激素治療敏感性的標(biāo)志物，孕酮受體B敏感性更高，而錯(cuò)配修復(fù)蛋白、Dusp6、GRP78 和PTEN 的預(yù)測(cè)作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[9]。另外，通過癌癥基因圖譜（cancer genome atlas，TCGA）分型輔助篩選早期EC 保留生育功能治療的患者將成為研究的新方向，甚至可擴(kuò)展治療的適應(yīng)癥。

本研究發(fā)現(xiàn)，1 例EC 患者在保留生育功能治療過程中出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。韓國婦科腫瘤學(xué)會(huì)的一項(xiàng)大型多中心分析發(fā)現(xiàn)，在年輕的EC 女性中有4.5% 同時(shí)合并卵巢癌，二者腫瘤同源，未生育是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。因此，保留生育功能治療前及治療中應(yīng)充分進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。

AEH 及EC 患者經(jīng)保留生育功能治療后，可獲得良好的妊娠率及分娩率。Yang 等[11]對(duì)120 例AEH及40 例EC 患者研究發(fā)現(xiàn)，60 例有生育要求的患者中，45% 成功妊娠，25% 成功分娩，6.7% 患者成功再次妊娠。本研究中妊娠率為39.1%（25/64），分娩率為31.3%（20/64），再次說明保留生育功能治療后可獲得良好的妊娠結(jié)局。疾病達(dá)CR 后，建議積極試孕，盡快完成生育。本研究中，采用ART 妊娠成功率達(dá)60.9%（14/23），自然妊娠僅為26.8%（11/41）。進(jìn)一步分析影響妊娠成功的因素，發(fā)現(xiàn)受孕方式是影響成功妊娠的獨(dú)立因素，其妊娠成功率是自然受孕的5.237 倍。一項(xiàng)入組95 例AEH 及EC 患者的研究顯示，有生育要求的為83 例，ART 妊娠成功率為73.5%（24/34），自然妊娠為42.9%（21/49），選擇ART 是妊娠成功的關(guān)鍵（P=0.006）[12]。ART 失敗的患者中，子宮內(nèi)膜變薄是關(guān)鍵因素，其發(fā)生率為1.5～9.1%[13]，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度＜6 mm 時(shí)，胚胎移植失敗率為100%。因本研究為回顧性，獲取排卵期子宮內(nèi)膜厚度信息困難，故未納入影響妊娠相關(guān)因素分析，未來仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，為ART 治療提供依據(jù)。

疾病復(fù)發(fā)是AEH 及EC 患者保留生育功能治療的最大風(fēng)險(xiǎn)，Garzon 等[14]研究認(rèn)為，疾病復(fù)發(fā)率約30.7%，高于本研究的總復(fù)發(fā)率24.3%（26/107），可能與本研究部分入組病例隨訪時(shí)間較短有關(guān)。左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）的維持治療及成功的分娩均可降低疾病復(fù)發(fā)的概率[15]。因此，對(duì)于未婚或短期無生育要求的患者，宮內(nèi)放置LNG-IUS 是一種有效降低復(fù)發(fā)的手段。

綜上所述，本研究通過回顧性分析AEH 及IA期EC 患者保留生育功能治療的臨床資料發(fā)現(xiàn)，該治療療效確切，可獲得較高的妊娠率及分娩率，但對(duì)于入組患者的篩選、如何提高治療后妊娠及分娩成功率、影響妊娠成功的因素等問題，仍需更多的大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。