濕法納米研磨制備藥物納米晶體
——鋁碳酸鎂

王小康，張揚(yáng)，F(xiàn)ALOLA Akinola，何運(yùn)良，王學(xué)重

（1 北京石油化工學(xué)院新材料與化工學(xué)院，恩澤生物質(zhì)精細(xì)化工北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102617；2 華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約45% 的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient,APIs）在水中的溶出速率和溶解度非常低[1]，影響了其生物利用度和藥效，因此，提高APIs 的溶出速率和溶解度一直是新藥研發(fā)和藥物生產(chǎn)中難以繞過(guò)的難題[2-3]。眾所周知，新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大、周期長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥平均需要十年，耗資十億美元，篩選上萬(wàn)個(gè)藥物候選化合物才有可能得到一個(gè)批準(zhǔn)上市。候選化合物不能成藥的關(guān)鍵原因往往不全是由于活性或安全性，還常常受溶解度和溶出速率制約。因此，提高溶解度和溶出速率是藥物研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)。對(duì)仿制藥開(kāi)發(fā)而言，解決溶解度和溶出速率問(wèn)題同樣重要。國(guó)務(wù)院辦公廳2016 年和2018 年分別印發(fā)了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》和《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》，要實(shí)現(xiàn)藥效和原研藥的一致性，必須保持仿制藥的溶出速率和溶解度與原研藥一致。

很多研究通過(guò)研磨等方法將API顆粒粒度制備成微米級(jí)以增加比表面積，以期提高其溶出速率和表觀溶解度，但是微米化對(duì)于極難溶于水的藥物，溶出速率和溶解度增加的效果不明顯。近年隨著對(duì)納米技術(shù)研究的深入認(rèn)識(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)顆粒粒度繼續(xù)減小到納米級(jí)，尤其是小于100～200nm 時(shí)，其溶出速率和表觀溶解度會(huì)出現(xiàn)非常顯著的提升，因此，藥物納米化被認(rèn)為是解決藥物低溶出速率和低溶解度難題的極具吸引力的新技術(shù)途徑。本文提到的表觀溶解度是利用符合要求的儀器按嚴(yán)格步驟測(cè)量得到的固體顆粒在某溶劑中于一定溫度和壓力條件下的平衡溶解度[4-5]。表觀溶解度不一定等于該化合物理論上的符合熱力學(xué)嚴(yán)格定義的溶解度，例如同一化合物的兩種晶型可能會(huì)得到兩種不同的表觀溶解度，盡管其理論上的符合熱力學(xué)嚴(yán)格定義的溶解度應(yīng)該是相等的。表觀溶解度在應(yīng)用中可能更有實(shí)際意義，例如在人體環(huán)境中某藥物在一定時(shí)間的表觀溶解度就比該藥物的理論溶解度更有意義。本文作者課題組通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)某制藥企業(yè)一種難溶于水的藥物晶體產(chǎn)品氟苯尼考的嘗試性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該API晶體顆粒尺寸減小到100nm左右時(shí)，其表觀溶解度相對(duì)于微米級(jí)的產(chǎn)品提升了約2.6 倍，表明表觀溶解度與顆粒尺寸存在一定的關(guān)系。

嚴(yán)格意義上講，藥物納米晶體指的是呈晶體形態(tài)的納米級(jí)的藥物顆粒。但是對(duì)于包含部分晶狀顆粒的懸浮液，甚至在加工過(guò)程中晶體顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米級(jí)無(wú)定形的固體顆粒也都統(tǒng)稱為藥物納米晶體[3]。

根據(jù)給藥方式的不同可將藥物納米晶體的應(yīng)用分為口服藥、腸外給藥、肺部給藥、眼藥、皮膚藥等[3,10]，其中在口服藥中應(yīng)用最多。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了近20個(gè)納米藥物產(chǎn)品，包括懸浮液類，例如治療眼高壓的Azopt?（愛(ài)爾康A(chǔ)lcon）、抗精神病藥物Invega Sustenna?（強(qiáng)生Johnson & Johnson）；固體藥片制劑，例如抗真菌藥Gris-Peg?（諾華Novartis）、高膽固醇血癥的Tricor?（雅培Abbott）以及膠囊劑，例如止嘔吐的Emend?（默 克Merck） 和Cesamet?（禮 來(lái)Lilly）等。其次是腸外給藥應(yīng)用，即通過(guò)皮下、肌肉、靜脈、皮內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射使藥物直接進(jìn)入血管、器官、組織或產(chǎn)生病變的位置，例如強(qiáng)生（Johnson&Johnson）的抗精神疾病藥物InvegaSustenna?就是以注射為給藥方式的藥物納米晶體懸浮液。相對(duì)于利用聚合物包覆等技術(shù)手段，藥物納米晶體的載藥量大得多（接近100%），在肺部給藥、眼藥、皮膚藥等也都有應(yīng)用，展現(xiàn)了良好的前景，因此相關(guān)研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到重視[3,10-13]。除了已經(jīng)上市的藥物，還有多項(xiàng)新產(chǎn)品正處于研發(fā)和批準(zhǔn)的過(guò)程中。

藥物納米晶體的制備技術(shù)大體上分為兩種：①自下而上的方法（bottom-up），即通過(guò)化學(xué)合成、分子自組裝和定位組裝等合成納米顆粒；②自上而下的方法（top-down），即通過(guò)微加工技術(shù)將藥物顆粒納米化。關(guān)于自下而上的方法的科研論文較多，然而關(guān)于自上而下的方法的科研論文還不多，但在制藥工業(yè)生產(chǎn)中更受到重視。主要原因是首先該方法通用性強(qiáng)，幾乎適用于所有藥物，而自下而上的化學(xué)合成方法受具體藥物結(jié)構(gòu)合成方法影響而多樣化。其次，自上而下微納米加工技術(shù)易于放大，和其他的藥物納米晶體加工方法例如通過(guò)聚合物包載的方法相比載藥量高很多。最后，基于濕法納米研磨的技術(shù)最多采用水為溶劑，綠色環(huán)保，而自下而上的化學(xué)合成法多采用有機(jī)溶劑。因此，目前歐美制藥企業(yè)最重視的藥物納米晶體加工技術(shù)就是自上而下的顆粒再加工技術(shù)，尤其是多級(jí)濕法納米研磨的工藝[2-3,6-9,14-16]。

制藥工業(yè)通過(guò)自上而下的濕法納米研磨技術(shù)制備藥物納米晶體的實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道很多，但由于保密原因，普遍不會(huì)公開(kāi)技術(shù)細(xì)節(jié)。較早對(duì)濕法納米研磨技術(shù)的研究集中在無(wú)機(jī)化合物顆粒[17-18]，雖然我國(guó)的制藥企業(yè)對(duì)自上而下的濕法納米研磨技術(shù)制備藥物納米晶體的技術(shù)興趣濃厚，中國(guó)藥學(xué)會(huì)和一些學(xué)者例如岳鵬飛等[15]和謝元彪等[16]也認(rèn)識(shí)到藥物納米晶體制備的重要性，但我國(guó)學(xué)者對(duì)藥物納米晶體的研究主要關(guān)注從下到上的技術(shù)例如直接化學(xué)合成，對(duì)于濕法納米研磨技術(shù)制備藥物納米晶體的文獻(xiàn)報(bào)道很少。

濕法研磨制備藥物納米晶體是一個(gè)較為復(fù)雜的制藥工藝過(guò)程，研磨機(jī)中通常預(yù)先填充50%～75%（體積分?jǐn)?shù)）的研磨介質(zhì)，研磨介質(zhì)的尺寸范圍通常在0.1～4mm之間，研磨介質(zhì)的材料包括氧化鋯、玻璃、銅等[19]。在溶液中高速運(yùn)動(dòng)的研磨介質(zhì)與API顆粒相互擠壓碰撞，研磨介質(zhì)施加的應(yīng)力集中在API顆粒上，導(dǎo)致顆粒產(chǎn)生裂紋擴(kuò)展斷裂，進(jìn)而顆粒發(fā)生破碎變小[20]。研究發(fā)現(xiàn)，在納米濕法研磨中，顆粒破碎率隨施加在顆粒上的應(yīng)力增加而增加，并隨顆粒強(qiáng)度的增加而降低[21]。在高達(dá)幾千r/min 的轉(zhuǎn)速條件下，產(chǎn)生的離心加速度將是重力加速度的700倍，此時(shí)研磨介質(zhì)具有了很高的能量密度，能有效地破碎API顆粒，因此濕法研磨效率很高[22]。然而當(dāng)顆粒尺寸破碎到納米級(jí)后，破碎的細(xì)顆粒容易發(fā)生聚團(tuán)和再結(jié)晶現(xiàn)象，甚至?xí)霈F(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致顆粒的粒度分布難以精準(zhǔn)控制，產(chǎn)品質(zhì)量批次間差異很大，實(shí)際中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)難以獲得200nm 以下的顆粒產(chǎn)品，顆粒粒徑研磨到500～600nm后就不再改變。一些研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)加入空間穩(wěn)定劑、表面活性劑等添加劑，采用多級(jí)納米濕研磨機(jī)研磨可制備納米尺寸的API顆粒[23]。

本文結(jié)合一種難溶藥物鋁碳酸鎂開(kāi)展?jié)穹ㄑ心ブ苽浼{米顆粒懸浮液的研究。鋁碳酸鎂是一種常見(jiàn)的無(wú)機(jī)化合物類的抗酸藥，對(duì)胃酸過(guò)多引起的胃痛、嘔吐、惡心等有很好的療效。市售的鋁碳酸鎂多為片劑，少量為鋁碳酸鎂混懸浮液，是把鋁碳酸鎂微粉化到微米級(jí)別，可以提升口感和方便咀嚼困難的患者用藥。納米鋁碳酸鎂混懸浮液相比于鋁碳酸鎂片劑和微米級(jí)的鋁碳酸鎂混懸浮液，其比表面積更大、抗酸效果更好、制酸速度更快。本實(shí)驗(yàn)采用濕法研磨技術(shù)，制備了鋁碳酸鎂納米懸浮液并詳細(xì)研究了制備工藝參數(shù)，確定了研磨的最佳工藝條件。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料

實(shí)驗(yàn)室用研磨機(jī)DYNO?-MILL RL，華爾寶機(jī)械(深圳)有限公司，研磨腔室容量為80mL，研磨介質(zhì)為0.3mm氧化鋯；激光粒度儀，Mastersizer 3000激光粒度儀，上海思百吉儀器系統(tǒng)有限公司，測(cè)量量程為0.01～3500μm；恒溫磁力攪拌器（85-2型），深圳市華普達(dá)電子有限公司；JULABO 高精度密閉式動(dòng)態(tài)溫度控制系統(tǒng)（PRESTO W40 型），優(yōu)萊博（JULABO）中國(guó)有限公司，溫度范圍-40～250℃。

鋁碳酸鎂粉末，由某藥業(yè)集團(tuán)提供，來(lái)源于鋁碳酸鎂壓片前的工藝樣品，其粒度分布測(cè)量結(jié)果如圖1 所示：D10(5.32μm)、D50(29.4μm)、D90(114μm)。六偏磷酸鈉，CAS 編碼10124-56-8，AR 級(jí)，上海麥克林生化科技有限公司。

圖1 原料鋁碳酸鎂的粒度分布

1.2 實(shí)驗(yàn)裝置

使用濕法研磨和JULABO高精度密閉式動(dòng)態(tài)溫度控制系統(tǒng)搭建了研究裝置，裝置如圖2所示。研磨過(guò)程在DYNO?-MILL RL 研磨機(jī)的研磨腔中進(jìn)行，研磨室體積為80mL，研磨室內(nèi)的懸浮液流入到1000mL 燒杯取樣池中后，燒杯中溶液采用機(jī)械攪拌保證物料快速混合均勻，再通過(guò)蠕動(dòng)泵（保定蘭格，BT-100）將物料輸送回研磨機(jī)進(jìn)料口，實(shí)現(xiàn)連續(xù)研磨。加速器和研磨珠均為氧化鋯材質(zhì)，保證產(chǎn)品避免污染，研磨珠選用0.3mm直徑，研磨轉(zhuǎn)速可控范圍在1500～6000r/min。

圖2 濕法研磨機(jī)照片和實(shí)驗(yàn)流程簡(jiǎn)圖

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

在燒杯中加入1000mL 水，加入精確稱量的六偏磷酸鈉后攪拌加熱完全溶解，配置一定濃度的六偏磷酸鈉溶液。之后，稱量一定量鋁碳酸鎂粉末，加入到六偏磷酸鈉溶液中，室溫下攪拌30min使其分散均勻，配置鋁碳酸鎂顆粒懸浮液。安裝濕磨機(jī)并加入50mL 研磨珠，選用0.3mm 研磨珠，對(duì)應(yīng)的分離器間隙為0.13mm。開(kāi)啟JULABO 控溫系統(tǒng)，設(shè)置溫度為5℃，待循環(huán)水溫度達(dá)到10℃以下即可開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。首先將制備的分散均勻的鋁碳酸鎂懸浮液超聲3min 驅(qū)除懸浮液中氣泡，之后將鋁碳酸鎂懸浮液泵入研磨腔中，設(shè)定一定的轉(zhuǎn)速開(kāi)始研磨，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)并按一定時(shí)間間隔取樣，測(cè)量和記錄懸浮液顆粒的平均粒度。在物料循環(huán)過(guò)程中，調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速保證進(jìn)入和離開(kāi)研磨機(jī)的鋁碳酸鎂溶液流量相同。

2 結(jié)果和討論

2.1 六偏磷酸鈉加入量的影響

六偏磷酸鈉是一種陰離子型分散劑，在懸浮液中鋁碳酸鎂微粒特征吸附磷酸根離子，使微粒表面的zeta 電位絕對(duì)值上升，進(jìn)而改善懸浮液穩(wěn)定性。本研究分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%、1%、1.5%、2%的分散劑和空白對(duì)照溶液，實(shí)驗(yàn)研究了分散劑加入量對(duì)最小研磨粒度的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3 所示，分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比不加分散劑和加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%、1%、1.5%和2%的分散劑條件下獲得的鋁碳酸鎂懸浮液粒度分布D50和D90結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不加分散劑的情況下，鋁碳酸鎂懸浮液的粒度分布D50最小為0.58μm，D90為2.91μm，分析原因認(rèn)為存在顆粒團(tuán)聚因此研磨難達(dá)到納米級(jí)別，甚至在研磨后期粒度會(huì)有所增大。當(dāng)分散劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%和1%時(shí)，在研磨時(shí)間40min 之前，D50和D90粒度均隨時(shí)間逐漸減小，而40min 以后發(fā)現(xiàn)顆粒粒度迅速增大。分析認(rèn)為，加入六偏磷酸鈉可以提高鋁碳酸鎂顆粒的表面電勢(shì)，增大靜電斥力促進(jìn)顆粒分散，并且顆粒產(chǎn)生的靜電斥力隨六偏磷酸鈉的加入量增多而變大。但如果分散劑加入量過(guò)低時(shí)，顆粒粒度會(huì)正常地隨著時(shí)間減小，但當(dāng)顆粒粒度減小到一定程度后顆粒間的靜電引力將大于分散劑提供的靜電斥力，如果繼續(xù)研磨，此時(shí)靜電引力將遠(yuǎn)大于靜電斥力，使破碎的顆粒團(tuán)聚程度加強(qiáng)，此時(shí)懸浮液顆粒粒度分布會(huì)明顯上升。隨著分散劑加入量的不斷增加，顆粒的團(tuán)聚程度會(huì)逐漸減小直至消失。如圖3所示，當(dāng)分散劑加入量增加到1.5%時(shí)，懸浮液顆粒達(dá)到了納米級(jí)別，最終產(chǎn)品的粒度分布D50為0.163μm，D90為0.374μm，表明在這個(gè)條件下研磨過(guò)程懸浮液顆粒的靜電引力始終小于靜電斥力。當(dāng)分散劑加入量繼續(xù)增大到2.0%，粒度變化的趨勢(shì)與1.5%分散劑條件下基本相同，表明加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%的分散劑能夠有效阻止?jié)穹ㄑ心ミ^(guò)程的顆粒團(tuán)聚。

圖3 分散劑的加入量對(duì)最終粒度分布D50和D90的影響

再加入適量的六偏磷酸鈉分散劑后，懸浮液粒度明顯降低。從圖4中研磨前后的懸浮液多分散系數(shù)（DPI）可以看出，懸浮液粒度尺寸在分散劑的作用下變得更窄，分布均勻。因此，六偏磷酸鈉能明顯降低顆粒團(tuán)聚，提高懸浮液的穩(wěn)定性。但是，在醫(yī)藥工業(yè)中，處方藥物由多種分散劑、甜味劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等組成。藥品的最終穩(wěn)定性與多種因素有關(guān)，屬于值得深入詳細(xì)研究的課題，但本工作聚焦對(duì)濕法納米研磨工藝條件對(duì)納米顆粒度的影響探究，沒(méi)有對(duì)納米鋁碳酸鎂懸浮液的長(zhǎng)效穩(wěn)定性進(jìn)行更詳細(xì)的探討。

圖4 研磨前后懸浮液粒度分布和DPI對(duì)比

圖5 給出了采用馬爾文激光粒度儀Mastersizer 3000 和Horiba 公司的納米粒度儀SZ-100 測(cè)量濕法研磨20min時(shí)取樣樣品的粒度分布測(cè)量結(jié)果，采用這兩種粒度測(cè)量方法得到的懸浮液平均粒度D50結(jié)果均為0.266μm，D90結(jié)果均為0.277μm，表明研磨20min時(shí)懸浮液顆粒平均粒度到達(dá)了納米級(jí)別。兩種方法得到的粒度分布測(cè)量結(jié)果峰形存在稍微差別的原因可能不止一個(gè)。首先，Mastersizer 3000的準(zhǔn)確的測(cè)量范圍應(yīng)該是1μm 以上。其次，測(cè)量過(guò)程中對(duì)樣本均進(jìn)行了稀釋，Horiba 納米力度儀SZ-100稀釋用水量為3～4mL，而馬爾文3000樣品池較大，測(cè)量稀釋用水50～60mL。盡管如此，兩種測(cè)量方法的結(jié)果還是比較接近的。

圖5 馬爾文3000和Horiba納米粒度儀SZ-100測(cè)量的粒度分布對(duì)比

2.2 研磨時(shí)間的影響

研究中發(fā)現(xiàn)，研磨時(shí)間會(huì)影響懸浮液顆粒的粒度大小，然而研磨時(shí)間越長(zhǎng)，所需能量就越大。本文研究了模型物懸浮液顆粒粒徑隨研磨時(shí)間變化的規(guī)律，實(shí)驗(yàn)條件為：鋁碳酸鎂懸浮液初始固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%，分散劑加入質(zhì)量為鋁碳酸鎂質(zhì)量的1.5%，研磨機(jī)轉(zhuǎn)速3000r/min，間歇取樣分析懸浮液的粒度分布。圖6和表1給出了實(shí)驗(yàn)條件下懸浮液藥物顆粒平均粒度隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)在研磨開(kāi)始的10min 內(nèi)，懸浮液中API 顆粒的粒度隨研磨時(shí)間的變化速度非常快，研磨15min 后，API 顆粒粒度減小的速度變慢，粒度分布圖明顯出現(xiàn)曲線疊加的情況。圖6也給出了不同研磨時(shí)間取樣樣品的累計(jì)粒度分布結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)隨研磨時(shí)間的增加粒度變化趨勢(shì)逐漸減小。

圖6 粒度分布和累計(jì)粒度分布在研磨中的變化趨勢(shì)

表1 研磨中粒度分布隨時(shí)間的變化

分析表1 發(fā)現(xiàn)，平均粒徑為29.4μm 的API 原料 在 研 磨15min 后 就 達(dá) 到D50為0.29μm、D90為1.06μm。研磨20min 后可以觀察到顆粒粒度變小的速度變慢，研磨90min 之后顆粒粒度基本不再發(fā)生變化，懸浮液顆粒粒度D10為0.0763μm，D50為0.161μm，D90為0.357μm?？紤]到降低能量和設(shè)備損耗，研磨終點(diǎn)時(shí)間可以選擇20～90min之間。

2.3 鋁碳酸鎂加入量的影響

本研究考察了懸浮液固含量對(duì)濕法研磨API顆粒粒度分布的影響，懸浮液中初始API固含量分別為1%、2%、3%、4%和5%，在研究中加入了添加劑六偏磷酸鈉，加入量為鋁碳酸鎂加入量的1.5%，研磨機(jī)轉(zhuǎn)速選為3000r/min，研磨時(shí)間為60min。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)API 固含量范圍為1%～5%，研磨時(shí)間為60min得到的懸浮液顆粒平均粒度基本相同，D10的 范 圍 為76.2～82.6nm，D50為161～177nm，D90為353～407nm，如圖7 所示。本研究同時(shí)考察了初始API固含量>5%的研磨情況，發(fā)現(xiàn)在該條件下研磨出料速率變慢，而且這種研磨困難的現(xiàn)象會(huì)隨懸浮液固含量增大更加明顯，當(dāng)API固含量>10%時(shí)，會(huì)堵塞出料口，無(wú)法形成物料循環(huán)。

圖7 不同固含量下研磨60min時(shí)的粒度分布和不同固含量下D10、D50、D90的變化

2.4 研磨轉(zhuǎn)速的影響

在濕法研磨過(guò)程中電機(jī)高速運(yùn)轉(zhuǎn)將能量傳遞到研磨介質(zhì)上，高速的研磨介質(zhì)與放入的API顆粒相互擠壓造成API 顆粒發(fā)生破裂，導(dǎo)致顆粒粒徑減小。研究考察了研磨電機(jī)轉(zhuǎn)速分別為2000r/min、2500r/min、3000r/min、3500r/min 和4000r/min 實(shí)驗(yàn)條件下的懸浮液顆粒最終粒度分布，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖8 所示。分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)研磨轉(zhuǎn)速范圍在2000～3000r/min時(shí)，研磨轉(zhuǎn)速越快，懸浮液顆粒平均粒度變小的速度越快。當(dāng)研磨轉(zhuǎn)速范圍在3000～4000r/min時(shí)，懸浮液顆粒平均粒度下降（減小）的趨勢(shì)基本相同。考慮轉(zhuǎn)速越快，所需能量越多，研磨機(jī)的發(fā)熱量更大，本研究選擇了3000r/min作為較優(yōu)工藝條件。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)研磨60min后，不同研磨機(jī)轉(zhuǎn)速得到的懸浮液產(chǎn)品顆粒粒度分布基本相同。

圖8 不同研磨轉(zhuǎn)速下D50隨時(shí)間的變化

2.5 鋁碳酸鎂懸浮液晶型和形貌表征結(jié)果

采用掃描電子顯微鏡（SEM）分析了鋁碳酸鎂原料和研磨后懸浮液的顆粒形貌，SEM 分析前對(duì)制備的鋁碳酸鎂納米懸浮液進(jìn)行了干燥處理，方法為用吸管取少量納米懸浮液，滴加在潔凈載玻片上，然后用另一個(gè)載玻片蓋在樣品上面，夾緊載玻片四邊并將其放入真空干燥箱干燥。SEM 分析結(jié)果如圖9 所示。從圖9(a)中可以發(fā)現(xiàn)，原料中鋁碳酸鎂顆粒為多孔的球形花瓣顆粒，從圖9(b)中可以觀察到100～300nm 的破碎顆粒，發(fā)現(xiàn)顆粒聚集現(xiàn)象非常嚴(yán)重且形貌不規(guī)則，分析認(rèn)為在濕法研磨過(guò)程鋁碳酸鎂原料的球形狀態(tài)和大片狀花瓣受到破壞，被破碎為納米片狀小顆粒，干燥后這些納米片狀小顆粒又發(fā)生團(tuán)聚，這也表明采用干法研磨難以制備鋁碳酸鎂納米顆粒。

圖9 碳酸鎂原料和研磨后納米懸浮液SEM照片

為考察濕法研磨對(duì)鋁碳酸鎂的晶型的影響，分別對(duì)鋁碳酸鎂原料、分散劑六偏磷酸鈉、濕法研磨制備的納米鋁碳酸鎂晶體進(jìn)行了粉末X 射線衍射（PXRD）表征分析（PANalytical-X 射線粉末衍射儀，X’Pert3 Powder，掃描角度5°～90°），結(jié)果如圖10 所示?？梢源_定濕法研磨前后鋁碳酸鎂的XRD 譜圖的主要衍射峰和位置沒(méi)有發(fā)生改變，表明在濕法研磨過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。同時(shí)研磨后納米鋁碳酸鎂的PXRD譜圖中未發(fā)現(xiàn)六偏磷酸鈉的特征峰，分析認(rèn)為六偏磷酸鈉作為分散劑含量低于1.5%，低于PXRD 含量檢測(cè)下限5%，因此未被檢出。

圖10 鋁碳酸鎂、研磨后懸浮液和六偏磷酸鈉的XRD圖譜

2.6 鋁碳酸鎂懸浮液制酸力的測(cè)定

抗酸藥能夠中和人體胃酸，降低胃中容物酸度，提升胃內(nèi)pH 到正常范圍之內(nèi)。制酸力是評(píng)價(jià)抗酸藥的重要質(zhì)量指標(biāo)之一，另一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)是抗酸反應(yīng)速度。鋁碳酸鎂懸浮液制酸力的測(cè)定方法如下：配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%鋁碳酸鎂懸浮液200mL，加入適量的六偏磷酸鈉分散劑，在超聲水浴中分散均勻。按照本文1.3節(jié)的實(shí)驗(yàn)方法，分別在 研 磨 時(shí) 間 為0、2min、5min、10min、20min、30min、60min 從研磨體系中精確取出12.5mL 分散均勻的懸浮液于250mL燒杯，其中約含0.5g鋁碳酸鎂，再加入87.5mL 水配置成0.5g/100mL 的鋁碳酸鎂懸浮液，放置于恒溫水浴中，水浴溫度設(shè)為37℃，以200r/min攪拌1min，之后向該懸浮液中一次性加入100mL 濃度為1mol/L 鹽酸滴定液，開(kāi)始記錄溶液pH 的變化。60min 之后再繼續(xù)加入60mL的0.1mol/L鹽酸的鹽酸滴定液，并繼續(xù)攪拌60min。最后，用0.1mol/L 的氫氧化鈉溶液滴定至溶液pH為3.5，記錄氫氧化鈉的加入體積?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（2015年版）要求每1g鋁碳酸鎂消耗鹽酸滴定液應(yīng)不少于260mL鹽酸。

表2給出了不同研磨時(shí)間制備的鋁碳酸鎂懸浮液的制酸力測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果，圖11 給出了首次加入160mL 0.1mol/L后溶液的pH隨時(shí)間的變化。從表2和圖10的制酸力實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在10～20min內(nèi)，pH范圍為3.22～3.84，《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的pH范圍應(yīng)該位于3.0～4.2之間。可以看出，對(duì)鋁碳酸鎂原料制備的鋁碳酸鎂懸浮液，當(dāng)制酸反應(yīng)10min 時(shí)，pH 為2.9 小于藥典要求的pH 為3.0，經(jīng)過(guò)濕法研磨隨著懸浮液顆粒粒度的不斷減小，懸浮液的制酸力顯著提高，pH達(dá)到3.0用時(shí)更短，制酸過(guò)程中pH達(dá)到峰值速度更快。從表2可以看出，相比于微米級(jí)別的鋁碳酸鎂懸浮液，鋁碳酸鎂納米顆粒懸浮液的制酸速度提高了5倍。

表2 不同粒度懸浮液的制酸力和制酸時(shí)間測(cè)定

圖11 不同時(shí)間制酸能力pH變化曲線

3 結(jié)論

納米鋁碳酸鎂懸浮液相對(duì)于鋁碳酸鎂片劑有更好的制酸效果，同時(shí)在食用口感上提升很大，有很好的市場(chǎng)前景。本文實(shí)驗(yàn)研究了濕法研磨制備鋁碳酸鎂納米懸浮液的工藝及過(guò)程影響條件，選用了可用于食品級(jí)添加劑的六偏磷酸鈉作為分散劑，發(fā)現(xiàn)加入六偏磷酸鈉能有效提高鋁碳酸鎂混懸浮液的穩(wěn)定性，避免研磨后的納米顆粒再團(tuán)聚，能制備納米鋁碳酸鎂混懸浮液。實(shí)驗(yàn)考察了分散劑用量、研磨轉(zhuǎn)速、鋁碳酸鎂含量、研磨時(shí)間對(duì)研磨終點(diǎn)顆粒粒度的影響，發(fā)現(xiàn)研磨機(jī)轉(zhuǎn)速影響達(dá)到目標(biāo)粒度所需的研磨時(shí)間，研磨轉(zhuǎn)速越大，粒徑變化的速度越快，同時(shí)發(fā)現(xiàn)研磨轉(zhuǎn)速對(duì)最終產(chǎn)品粒度影響不大。研究結(jié)果表明，懸浮液中鋁碳酸鎂的固含量對(duì)研磨終點(diǎn)懸浮液顆粒粒度影響很小，但發(fā)現(xiàn)分散劑六偏磷酸鈉的加入量是影響鋁碳酸鎂最終粒度的關(guān)鍵因素，因?yàn)殡S著鋁碳酸鎂顆粒粒度變小，比表面積會(huì)隨之變大，顆粒間的相互作用力越大，團(tuán)聚作用就越強(qiáng)，此時(shí)加入六偏磷酸鈉分散劑能夠降低鋁碳酸鎂納米顆粒之間的相互作用力，因此分散劑的加入量是影響納米級(jí)顆粒制備的重要因素。研究得到了最佳的研磨工藝條件，當(dāng)研磨轉(zhuǎn)速3000r/min、研磨時(shí)間為105min、主藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、分散劑為固含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)的1.5%時(shí)得到最小粒徑，即D10(76.4nm)、D50(161nm)、D90(352nm)，成功制備了鋁碳酸鎂納米懸浮液。對(duì)制酸力和制酸速度的實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果表明，當(dāng)懸浮液顆粒粒度隨研磨過(guò)程逐漸減小，其制酸力會(huì)有小幅度的提升，制酸反應(yīng)速度提升明顯。與原料相比，研磨60min后制備的納米鋁碳酸鎂懸浮液的制酸速度（pH 達(dá)到3.0）提高了5倍。

本文的重點(diǎn)是提供了一種制備鋁碳酸鎂納米懸浮液的方法，并實(shí)驗(yàn)研究了工藝條件對(duì)顆粒粒度分布的影響，但是沒(méi)有對(duì)鋁碳酸鎂納米懸浮液長(zhǎng)期穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)中需要多種輔料以及添加劑的混合生產(chǎn)，所以還應(yīng)該研究在藥物處方之后的最終長(zhǎng)效穩(wěn)定性。最后，展望了在納米濕法研磨中應(yīng)用實(shí)時(shí)在線粒度測(cè)量技術(shù)測(cè)量懸浮液粒度分布，以此代替馬爾文和zeta粒度儀等離線測(cè)量方法，會(huì)得到更加適用于工業(yè)生產(chǎn)的納米濕法研磨技術(shù)。