來曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療對多囊卵巢綜合征不孕患者妊娠效果的影響及激素調(diào)節(jié)作用

楊永俊，李 銘，曹麗幸，陳 丹，呂永艷，張引引

(河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)中心,鄭州450000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)屬于臨床表現(xiàn)復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，主要有皮脂溢出、月經(jīng)紊亂及不孕等表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)20%以上[1]，其對患者的生殖健康和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。

目前，臨床關(guān)于多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，手術(shù)治療及口服糖皮質(zhì)激素、促性腺激素等藥物是臨床治療多囊卵巢綜合征不孕患者的主要手段。來曲唑?qū)Ψ枷慊傅幕钚跃哂幸种谱饔?，進(jìn)而降低患者機(jī)體雌激素水平、消除雌激素對卵巢的刺激作用，但單獨(dú)使用可導(dǎo)致妊娠率降低，其聯(lián)合高純度尿促性素(HP-hMG)的方案是臨床治療多囊卵巢綜合征的重要方法，相關(guān)臨床療效也得到了證實(shí)[2-3]。有文獻(xiàn)提示[4]，胰島素抵抗可能是造成 PCOS 的重要原因，而二甲雙胍具有調(diào)節(jié)胰島素的作用。二甲雙胍調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，提示其對PCOS具有治療潛力，但相關(guān)研究資料較少。故本研究探討來曲唑聯(lián)合HP-hMG或二甲雙胍方案在PCOS的治療效果及其作用機(jī)制，以期為臨床PCOS的治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月～2019年4月本院收治的132例PCOS不孕患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(來曲唑+HP-hMG)和對照組(來曲唑+二甲雙胍)，每組66例。研究組：患者年齡25～35歲，平均年齡(29.3±2.2)歲；不孕病程2～7年，平均病程(3.9±1.2)年；體重指數(shù)(BMI)平均值(24.8±1.8) kg/m2。對照組：患者年齡 26～36歲，平均年齡(29.5±2.0)歲；不孕病程2～6年，平均病程(4.0±1.4)年；BMI平均值(24.6±2.0) kg/m2。兩組患者的年齡、不孕病程、BMI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)[倫理批件號：院倫(研)[2015]第17號]，且獲得患者及其家屬的知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，診斷為PCOS者。② 患者的主要臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵、單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有≥12個(gè)直徑2～9 mm的卵泡或卵巢體積>10.0 cm3者。③ 患者不孕病程2～5年者。④ 已婚、有正常性生活、未采取避孕措施者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 生殖及泌尿系統(tǒng)感染者。② 患生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤疾病者。③ 輸卵管堵塞者。④ 伴有精神疾病者。⑤ 對治療藥物具有過敏反應(yīng)者。

1.2 治療方法

研究組為來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療：促排卵治療后月經(jīng)期5～10天口服給予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格2.5 mg)5 mg/次，qd，持續(xù)治療2個(gè)月；第8天給予注射用高純度尿促性素[Ferring GmbH，國藥準(zhǔn)字H20181224，規(guī)格75 IU 卵泡刺激素(FSH)+75 IU黃體生成素(LH)]靜脈注射75 IU/d，5天為一個(gè)療程，連續(xù)使用5天。

對照組為來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療：促排卵治療后月經(jīng)期5～10天口服給予來曲唑片5 mg/次，qd，持續(xù)治療2個(gè)月；月經(jīng)首日給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(Merck Serono Limited，國藥準(zhǔn)字J20171052，規(guī)格0.5 g)口服0.5 g/次，tid，療程結(jié)束后再行促排卵治療，持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 治療指標(biāo)檢測

所有患者抽血前均應(yīng)禁食8 h以上，于入院24 h之內(nèi)及治療后晨起空腹臥位肘靜脈抽血3 ml,置于EDTA抗凝真空采血管中；靜置30 min后，3000 r/min離心10 min；分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存于-80 ℃的冰箱備用；采用SH-800全自動(dòng)生化分析儀(美國GE公司)檢測血清雄激素(T)、LH、雌二醇(E2)、FSH、瘦素、水平，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(Fins)/22.5。

對比兩組干預(yù)前后的T、LH、E2、FSH、瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、排卵率、妊娠率、自然流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的性激素水平比較

治療前，研究組和對照組的血清T、LH、E2和FSH水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清T低于對照組(P<0.05)；LH、E2和FSH水平與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的性激素水平比較

2.2 兩組患者的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目比較

治療前，研究組和對照組的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清瘦素低于對照組(P<0.05)；子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清瘦素等指標(biāo)比較

2.3 兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局

治療后，研究組妊娠率(54.55%)高于對照組(33.33%,P<0.05)；研究組和對照組的OHSS率、排卵率、自然流產(chǎn)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局 n=66,n(%)

3 討論

PCOS屬于常見神經(jīng)內(nèi)分泌代謝性疾病，以高雄激素和慢性無排卵為主要特征，多發(fā)于育齡期婦女，主要臨床表現(xiàn)有多毛癥、痤瘡及閉經(jīng)等[6-7]。相關(guān)研究證實(shí)[8]，超過60%的PCOS患者可能是疾病造成的排卵功能障礙而致使不孕。PCOS已成為困擾女性及其家庭的疾病，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。

促排卵是目前PCOS的主要治療方法，來曲唑?qū)儆诘谌晴摅w芳香化酶選擇性抑制劑，可抑制芳香化酶的合成及降低中樞雄激素水平、消除其對下丘腦垂體的抑制作用、加速分泌內(nèi)源性促性腺激素，進(jìn)而提高卵泡的生成和排卵速率[9-11]。

胰島素抵抗和高胰島素血癥可經(jīng)過下丘腦-垂體-卵巢軸誘導(dǎo)性激素合成，誘發(fā)高雄激素血癥并影響機(jī)體性激素分泌。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，胰島素抵抗導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度升高是誘發(fā)PCOS重要的病理過程。而二甲雙胍可促進(jìn)胰島素分泌并調(diào)節(jié)胰島素敏感性，屬于治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物，現(xiàn)已成為臨床治療PCOS的重要潛在藥物[14]。hMG主要成份是卵泡雌激素及黃體生成素，可以直接作為內(nèi)源性激素而對缺乏的卵泡雌激素和黃體生成的患者進(jìn)行直接補(bǔ)充，促進(jìn)黃體生成及卵泡發(fā)育[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組的血清T低于對照組，E2和FSH水平、子宮內(nèi)膜厚度及成熟卵泡數(shù)目高于對照組。結(jié)果說明來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療PCOS不孕癥患者能夠更有效地調(diào)節(jié)機(jī)體的性激素水平。hMG方案可加強(qiáng)后期主導(dǎo)卵泡對FSH激素的敏感性、促進(jìn)卵泡募集，進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜厚度并形成多卵泡發(fā)育，聯(lián)合用藥能更有效地改善患者體內(nèi)激素水平。

已有研究證實(shí)胰島素抵抗為PCOS的主要發(fā)病機(jī)制之一[17-18]。本研究結(jié)果顯示治療后研究組的血清瘦素低于對照組，研究組及對照組的胰島素抵抗水平均低于治療前，但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。瘦素是由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，具有促使機(jī)體減少攝食、抑制脂肪細(xì)胞的合成、增加能量釋放的作用。本研究結(jié)果提示，來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療PCOS患者更有助于調(diào)節(jié)機(jī)體的脂肪代謝。hMG主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平和促排卵發(fā)揮治療 PCOS 的作用。本研究結(jié)果也間接提示激素的異常變化及排卵異?？赡鼙纫葝u素抵抗在PCOS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮更重的作用，但還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局比較發(fā)現(xiàn)，治療后研究組的妊娠率高于對照組，其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對葡萄糖的利用率，加速無氧酵解、抑制肝糖原異生，降低血液胰島素濃度，改善外周血胰島素抵抗指數(shù)(IR)，進(jìn)而刺激卵泡，降低雄激素水平、提高患者的妊娠率。HP-hMG通過激素調(diào)節(jié)競爭性結(jié)合下丘腦雌激素受體抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，刺激卵泡的成熟及生長，促進(jìn)促黃體生成素和促卵泡生長激素的分泌。卵泡成熟后又能夠增加機(jī)體雌激素的釋放量，進(jìn)而通過正反饋調(diào)節(jié)發(fā)揮刺激促性腺激素釋放和促排卵的作用，提高妊娠率。

本研究使用的hMG是從天然物質(zhì)中提出的高純度的hMG，其作為天然激素用于誘導(dǎo)排卵和控制性的卵巢刺激，在相關(guān)文獻(xiàn)的機(jī)制研究[19-21]中均認(rèn)可HP-hMG療效，可獨(dú)立用于促排卵治療，不僅具有常規(guī)尿促性素的全部功能，還具有提高患者耐受性和治療效果。本文從臨床效果和激素調(diào)節(jié)機(jī)制等角度結(jié)合分析了HP-hMG治療PCOS不孕患者的作用，具有一定的臨床推廣價(jià)值，為臨床PCOS的治療提供了數(shù)據(jù)參考。