治療瘡瘍成方制劑的挖掘與分析*

陳楚敏，謝佳芯，冼麗檸，曹艷紅，眭道順

1 廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州510405；2 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

瘡瘍是各種致病因素侵襲人體引起體表化膿性疾病的總稱，包括急性和慢性兩大類，相當于西醫(yī)學的“外科感染”［1］?！锻饪茊⑿费裕骸胺虔彲冋?，乃瘡之總名也。瘡者傷也，肌肉腐壞痛苦傷爛而成，故名曰瘡也。瘡之一字，所包者廣矣。遂有癰、疽、疔、癤、瘰疬、疥、癬、疳、毒、痘、疹等分”，該描述較確切地總結了瘡瘍的范圍和定義［2］。本研究對目前存在的治療瘡瘍的成方制劑的功能主治、組方用藥規(guī)律及核心組合進行深入挖掘、分析及探討，以期為臨床診療用藥的合理選擇及治療瘡瘍的新方新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 成方收集收集國家藥典委員會主編《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》（以下簡稱《中藥成方制劑》）［3］和2015年版《中華人民共和國藥典》［4］一部的成方制劑與單味制劑的藥品說明書中功能主治中含有“瘡瘍”“癰”“疽”“癤”“疔”“發(fā)”“流注”“發(fā)頤”“丹毒”“有頭疽”“流痰”“瘰疬”“無頭疽”字樣的用于治療瘡瘍的成方制劑。

1.2 數(shù)據(jù)整理1）將每種成方制劑藥品說明書中的處方、劑型、功能與主治錄入Microsoft Excel；2）按2015 年版《中華人民共和國藥典》中“藥材與飲片”一章對中藥名稱進行統(tǒng)一及規(guī)范，如化橘紅、化州桔紅統(tǒng)稱為化橘紅；3）處方中涉及藏藥、苗藥或中藥為同種藥材但名稱不同時，按中藥名稱統(tǒng)一錄入，如西河柳為檉柳，山奈為沙姜等；4）規(guī)范后的處方由雙人錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”系統(tǒng)（V2.5），并由第三人進行二次審核與數(shù)據(jù)校對，以確保數(shù)據(jù)真實、嚴謹。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘運用Microsoft Excel，對成方制劑給藥方式、劑型進行分類統(tǒng)計，運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5（中國中醫(yī)科學院中藥研究所中藥新藥設計課題組提供）“臨床采集系統(tǒng)”，錄入治療瘡瘍的成方制劑的名稱、藥物處方等信息，建立數(shù)據(jù)庫。運用“統(tǒng)計報表”模塊進行藥物四氣五味、歸經(jīng)及主治中醫(yī)證候統(tǒng)計；“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方分析”功能，其中“頻次統(tǒng)計”運用Apriori 算法及關聯(lián)規(guī)則對藥物頻次、處方核心組合進行統(tǒng)計分析；“組方規(guī)律”采用熵聚類算法統(tǒng)計2～3 味不同成分間的關聯(lián)系數(shù)；“新方分析”根據(jù)無監(jiān)督的熵層次聚類法和改進互信息法提取內(nèi)在核心組合和新方組合。

2 結果

2.1 中藥劑型、使用證型及藥物使用頻次挖掘得出治療瘡瘍的成方制劑共106 個，其中常見劑型由多到少分別是丸劑（24 個）、膏藥（20 個）、片劑（18 個）、外用散劑（10 個），膠囊劑（9 個）、內(nèi)服散劑（6 個）等；治療證型從高到低依次為熱毒熾盛證（76 個）、邪毒熾盛證（13 個）、熱毒攻喉證（7個）、胃腸濕熱證（5 個）等；成方制劑共使用中藥275 味，使用頻次依次為冰片、甘草、大黃、乳香、金銀花等。見表1—3，性味及歸經(jīng)分布見表4。

表4 治療瘡瘍的106個成方制劑中藥性味及歸經(jīng)分布

表2 治療瘡瘍的106個成方制劑主治中醫(yī)證候分布（頻次≥3）

表3 治療瘡瘍的106個成方制劑所含中藥分布（頻次≥14）

2.2 中藥配伍及核心規(guī)則根據(jù)Apriori 算法，支持度較低時能全面展示藥物的使用情況。本研究將支持度設置為10%（表示該藥物組合出現(xiàn)的頻次至少占方劑總數(shù)的10%），即支持個數(shù)為11，置信度為0.80（“A→B”表示當A 藥物出現(xiàn)時B 藥物出現(xiàn)的概率至少為80%）［5］。提取出核心成分組合57 個，按出現(xiàn)頻度由高到低排序依次為“沒藥-乳香”“赤芍-大黃”等；藥物間關聯(lián)規(guī)則30 條，按置信度由高到低排序依次為“沒藥→乳香”“冰片-乳香→沒藥”“冰片-沒藥→乳香”等。見表5—6。根據(jù)支持度10%、15% 分別繪制藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖，見圖1—2。

圖1 支持度為10%的藥物網(wǎng)絡展示圖

表5 治療瘡瘍的106個成方制劑中出現(xiàn)頻次≥13的藥物組合

2.3 新方組合本研究設置相關度為8，懲罰度為2 進行層次聚類分析［5］，衍化出新方組合4 首，見表7。同時繪制其直觀網(wǎng)絡展示圖，以全面直觀的方式展示其所蘊含的藥物間隱性規(guī)律，見圖3。

圖3 相關度為8懲罰度為2的新方組合網(wǎng)絡展示圖

表6 治療瘡瘍的106個成方制劑中置信度≥0.80的藥物關聯(lián)規(guī)則

表7 治療瘡瘍的106個成方制劑處方的新方組合

圖2 支持度為15%的藥物網(wǎng)絡展示圖

3 討論

3.1 瘡瘍的病因病機及證治瘡瘍的致病因素可分為外感和內(nèi)傷兩大類。外傷引起的瘡瘍以“熱毒”“火毒”最為多見，起病較急，發(fā)展較快，多屬陽證，如疔瘡、癰、發(fā)等；內(nèi)傷引起的瘡瘍大多因虛致病，起病較慢，發(fā)病較緩，多屬陰證，如流痰、瘰疬等。瘡瘍的治療常須內(nèi)治和外治相結合。內(nèi)治法的總則為消、托、補，外治法則根據(jù)瘡瘍發(fā)展的前期、中期、后期分別辨證論治［1］。

3.2 治療瘡瘍的劑型挖掘得出的106 個成方制劑共囊括了13 種不同劑型，內(nèi)服以丸劑最多。丸劑首次以劑型名稱出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《湯液本草?東垣用藥心法》有云：“丸者，緩也”，闡述丸劑的特點為起效較緩但作用持久；治療瘡瘍的106個成方制劑的中藥性味以苦寒居多，苦寒藥易傷脾胃，而丸劑劑型恰能緩和其苦寒傷脾之性和滌蕩峻猛之勢，發(fā)揮藥物消除病邪等治療作用的同時免傷人體正氣［6］。此外，丸劑還具有便服、易攜的優(yōu)點，故內(nèi)服以丸劑使用最多。中醫(yī)外治法是提高皮膚病臨床療效的重要方法，其中膏藥可以起到驅(qū)風散寒、調(diào)氣活血、消痰痞、壯筋骨的功效［7］，故外用劑型以膏藥為最常用。由上可見，挖掘得出的106 個成方制劑以丸劑、膏藥等傳統(tǒng)劑型為主。

3.3 瘡瘍證型、使用中藥的性味及歸經(jīng)瘡瘍的證型以熱毒熾盛證和邪毒熾盛證為主，所用藥物的四氣五味以寒、苦為首。《醫(yī)宗金鑒?外科心法要訣》言：“癰疽原是火毒生，經(jīng)絡阻隔氣血凝”，《證治準繩》又言：“火熱助心為瘡”?？芍彲儾∫蛞詿岫尽⒒鸲咀疃嘁?，與挖掘得出的證型規(guī)律相符合。火熱之邪毒熾盛于體內(nèi)，致臟腑功能失調(diào)，氣機不暢，營衛(wèi)不和，氣血凝滯，熱盛肉腐而生瘡瘍疾患［2］。中藥以苦寒居多，恰與其火毒為主的病因和證型相對應，符合中醫(yī)經(jīng)典“熱者寒之”治則，現(xiàn)代藥理研究表明苦寒藥能發(fā)揮殺菌、解熱鎮(zhèn)痛、消除炎癥及鎮(zhèn)靜催眠等作用［8］，尤適宜瘡瘍的臨床治療。

藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)為首，心經(jīng)居次，再次為胃脾二經(jīng)。有研究表明，現(xiàn)代中醫(yī)外科中，肝經(jīng)的用藥升至首位。王清任注重疾病從血分調(diào)治，而血分藥物多入肝經(jīng)，同時活血化瘀治法貫穿瘡瘍治療的整個過程，故歸經(jīng)以肝經(jīng)最多［9］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)?素問》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！薄锻饪迫酚盅裕骸鞍b疽二毒，蓋由心生?！毙闹餮}，主火，火亢則熱盛，熱邪與血相搏，血脈凝滯，經(jīng)絡阻遏，郁久則生癰疽瘡瘍，故瘡瘍的發(fā)生發(fā)展與心經(jīng)密不可分。至于脾胃與瘡瘍的關系，陳實功言：“蓋瘡全賴脾土，調(diào)理必要端詳。脾胃者，脾為倉廩之官，胃為水谷之?！迮K六腑，皆借此以生養(yǎng)。”瘡瘍的轉歸取決于人體正氣之盛衰，具體則關系到氣血的充盈與否。而“脾胃為氣血生化之源”，脾胃之運化藏泄、升清降濁通過氣血影響著瘡瘍的起發(fā)、破潰、收口等全過程［1］，故瘡瘍用藥離不開補益氣血、顧護脾胃。

3.4 治療瘡瘍的高頻中藥與藥物組合治療瘡瘍的高頻中藥的功效主要為清熱、活血化瘀、補虛等。其中清熱類中藥占主導，這與瘡瘍以熱毒為主的病因相一致?，F(xiàn)代藥理研究證明，清熱藥具有抗菌、抗炎、解熱、鎮(zhèn)靜、抗腫瘤、增強機體免疫功能等作用［10］。冰片有清熱止痛之效，外治用于瘡瘍腫痛、潰后不斂等［11］；甘草可瀉火解毒，緩急定痛，亦可補中益氣，緩和藥性；作為瘍科的常用藥，金銀花多用于紅腫熱痛明顯的瘡癰腫毒，研究表明其在抗菌、抗病毒、抗氧化等方面可發(fā)揮良好藥效［12］。瘡瘍熱毒熾盛，致熱毒入腑、內(nèi)結不散時，常用生大黃通里攻下，使熱毒之邪由下走瀉［13］?！俺嗌?大黃”組合中大黃得赤芍直入血分，破血中之滯，赤芍得大黃則祛瘀力宏，二者共奏泄熱逐瘀，和營止痛之功［14］。更因氣滯血瘀、郁阻經(jīng)絡是瘡瘍整個病程的病理基礎，故疏通血脈、祛瘀通滯之治則治法當貫穿其治療整個過程。藥理實驗發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥一般具有改善血流動力學、改善血液流變學、改善微循環(huán)等作用，部分還有降血壓、抗菌消炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用［15］?！皼]藥-乳香”為活血化瘀常用藥對。《瘍醫(yī)大全》海浮散中言“乳香、沒藥各等分治癰疽瘡毒，腐去新生，如毒已盡則收口”。作為瘡家之要藥，乳香、沒藥可治“一切瘡瘍腫疼，或其瘡硬不疼”，能“解毒、消腫、生肌、止疼”［16-17］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，人體氣血形體充盛則能抵御外邪，免于致病或驅(qū)邪速去，故瘡瘍之用藥還可見當歸等補益類藥物，通過益氣活血等增強人體正氣，抗邪外出，促進傷口早日愈合。

3.5 治療瘡瘍的新方組合由復雜熵聚類得出4個治療瘡瘍的新方組合，新方1重在清熱消腫散結，兼以調(diào)和血脈。新方2 除活血化瘀常用藥對外，含穿山甲、血竭2 味藥，使活血化瘀之效力專。新方3 中麝香辛香走竄，有活血消腫止痛之效，牛黃為清熱解毒之圣藥，該方共奏清熱解毒、活血消腫之功效。新方4 組方似四物湯化裁，保留當歸、川芎，易熟地黃為生地黃，加強清熱之效而免滋膩之性；白芍為赤芍，加強活血之力。全方攻補兼施，既能清熱、活血，又可補虛扶正。

4 小結

通過基于中醫(yī)傳承輔助平臺的數(shù)據(jù)挖掘方法探討《中藥成方制劑》《中國藥典》的成方制劑，可知治療瘡瘍的成方制劑以丸劑、膏藥等中醫(yī)傳統(tǒng)劑型多見，治療證型多為熱毒熾盛證、邪毒熾盛證等，用藥多苦寒，以肝、心、脾胃經(jīng)為主，包括冰片、甘草、大黃、乳香、金銀花等常用藥，得出“沒藥-乳香”“連翹-防風-赤芍-當歸-白芷-木鱉子”等核心及新方組合，可為臨床治療瘡瘍的成方應用和新藥應用提供思路。