中醫(yī)藥對慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)影響的研究現(xiàn)狀*

白 蘭，張 燕，劉鵬霄，孫麗麗，張 卿，徐勝珍，徐月清

1 保定市第一中醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，河北 保定071000；2 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)是指各種原因?qū)е履I臟慢性進(jìn)行性損害，使其不能維持基本功能，臨床以代謝產(chǎn)物和毒素潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及某些內(nèi)分泌功能異常等表現(xiàn)為特征的一組綜合征。為各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病持續(xù)進(jìn)展的轉(zhuǎn)歸，終末期成為“尿毒癥”［1］。西醫(yī)治療目前無特效治療方法，局限于降壓、降脂、降糖、改善微循環(huán)，保護(hù)腎功能，延緩腎功能進(jìn)展等，而中醫(yī)通過辨證施治，運(yùn)用單藥、復(fù)方制劑及成藥、中藥保留灌腸等多靶點(diǎn)、多途徑手段，顯示出獨(dú)特優(yōu)勢。

1 中醫(yī)理論與“微炎癥狀態(tài)”關(guān)系的研究進(jìn)展

CRF 多屬于“水腫”“癃閉”“關(guān)格”等范疇，總的病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。多是由于感受外邪、飲食不節(jié)、勞倦太過或失治誤治，脾腎衰憊，氣化不利，濕毒彌漫。病位在脾（胃）、腎（膀胱），本虛即氣血陰陽即五臟六腑虛損，邪實(shí)即以濁瘀為主。且瘀濁毒邪內(nèi)蘊(yùn)貫穿于慢性腎衰的整個(gè)病程，是病機(jī)之關(guān)鍵，與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。Schoming等在2000 年首次提出“微炎癥狀態(tài)”的概念，指出由非病原微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性細(xì)胞因子升高，而無全身或局部急性臨床感染征象，持續(xù)且隱匿，普遍存在于CRF 患者的病程中。隨著研究的深入，已被證實(shí)與高居不下的終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）病死率密切相關(guān)［2］。但CRF 患者發(fā)生微炎癥狀態(tài)的機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：1）氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)；2）C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、糖基化終末產(chǎn)物（AGE）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）產(chǎn)生增加；3）脂代謝異常。總之CRF時(shí)腎臟的eGFR 進(jìn)行性下降，體內(nèi)代謝紊亂，抗氧化能力減弱，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎癥因子在體內(nèi)潴留，導(dǎo)致出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)［3］。臨床中缺乏特異性指標(biāo)，多以CRP、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、胱抑素C（cystatin，Cys C）等為觀察指標(biāo)。近年來隨著中醫(yī)對微炎癥狀態(tài)研究的深入，發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的病理因素，與中醫(yī)辨證的“標(biāo)”實(shí)，即濕濁、瘀血相關(guān)［4］。另有研究認(rèn)為微炎癥狀態(tài)的炎癥因子致病特點(diǎn)與中醫(yī)“毒邪損傷腎絡(luò)”相似；在有人研究臨證中發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰早期臨床表現(xiàn)隱匿，SCr、BUN 等指標(biāo)不是很高，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)臟腑虛損，而出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)如惡心嘔吐，少尿，甚至尿閉，神昏譫語等變證。這與中醫(yī)理論中“病久及腎，久病入絡(luò)必為瘀”的發(fā)病過程相似；有研究提出“毒損腎絡(luò)”是慢腎衰微炎癥狀態(tài)的病理基礎(chǔ)的理論［5］。劉新華等［6］認(rèn)為毒邪包括外毒和內(nèi)毒，而CRF時(shí)的微炎癥狀態(tài)為毒邪之內(nèi)毒，為臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行失常所致的生理或病理產(chǎn)物（痰、瘀、濕、濁、熱、水）不能及時(shí)排除，蘊(yùn)積體內(nèi)，化為毒邪，毒邪可隨經(jīng)脈、血液入腎、入絡(luò)，損傷腎絡(luò)，其認(rèn)為瘀血、濁毒以及水濕是微炎癥狀態(tài)的體現(xiàn)。

2 中醫(yī)藥對慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

姚東升等［7］研究腎衰竭Ⅱ號(hào)方對腎衰竭模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善模型大鼠腎功能，降低CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等炎癥因子及內(nèi)毒素水平，證實(shí)通過改善腸道屏障功能抑制腸源內(nèi)毒素入血降低微炎癥水平是治療慢性腎衰竭的靶點(diǎn)之一；胡蓉等［8］研究證實(shí)了腎衰營養(yǎng)膠囊可降低5/6 腎切除慢性腎衰模型大鼠體內(nèi)血管可溶性細(xì)胞黏附因子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）、NF-κBp65、TNF-α、IL-6 等炎癥因子的水平，從而改善CRF 大鼠微炎癥狀態(tài)血管炎癥損傷；宋麗［9］研究發(fā)現(xiàn)升清降濁膠囊可有效改善慢性腎衰模型大鼠的腎功能、腎性貧血，且病理顯示炎性細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化低于對照組，可抑制腎組織TNF-α 的陽性表達(dá)。吉勤等［10］采用降濁顆粒（半夏、人參、茯苓、大黃、白術(shù)、生姜）治療5/6 腎切除慢性腎衰模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠的BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量、CRP、TNF-α 低于對照組，證實(shí)降濁顆?？裳泳從I功能進(jìn)展，其機(jī)制可能與減輕慢性腎衰竭微炎癥反應(yīng)相關(guān)。許云龍［11］發(fā)現(xiàn)益腎降濁方（黃精、制附子、生大黃、白條參）能通過降低CRF 模型大鼠血清中CRP、TNF-α、IL-6及提高ALB含量，改善微炎癥狀態(tài)，抑制腎間質(zhì)纖維化，延緩腎衰竭進(jìn)展。

3 中醫(yī)藥對慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)影響的臨床研究現(xiàn)狀

3.1 中藥湯劑內(nèi)服李娟等［12］研究發(fā)現(xiàn)自擬方參芪補(bǔ)腎湯（人參、黃芪、枸杞、當(dāng)歸、白芍、淫羊藿、酒大黃、丹參、水蛭、紅花、姜半夏、白術(shù)等）可改善慢性腎衰患者腎功能指標(biāo)（BUN、SCr和eGFR），降低CRP、IL-6 水平，提示參芪補(bǔ)腎湯可改善患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎功能，延緩腎功能進(jìn)展。蔣麗君等［13］研究發(fā)現(xiàn)大黃附子細(xì)辛湯可改善脾腎陽虛型慢性腎衰竭患者畏寒肢冷、浮腫、腰腿酸軟、面色?白、納差、反胃及大便稀溏等臨床癥狀，降低BUN、Scr、CysC 水平，從而改善患者微炎癥狀態(tài)。朱智峰［14］研究發(fā)現(xiàn)不同劑量倍生顆粒（人參、制黃芪、絞股藍(lán)、制大黃、當(dāng)歸、枸杞子、當(dāng)歸、紫丹參、制何首烏）能減輕慢性腎衰血透微炎癥患者蛋白尿，降低Scr、IL-6、Hs-CRP 水平，通過改善微炎癥癥狀起到保護(hù)腎功能，延緩進(jìn)展的作用。李寧等［15］研究發(fā)現(xiàn)扶正泄?jié)岜ＤI湯（冬蟲夏草、熟地黃、黃芪、黨參、當(dāng)歸、山藥、白術(shù)、枳實(shí)、法半夏、陳皮、茯苓、制大黃、車前子、水蛭）組CRF 患者Scr、hs-CRP 及IL-6 水平降低，eGFR 有所改善，證實(shí)扶正泄?jié)岜ＤI湯能通過調(diào)控微炎癥狀態(tài)改善CRF 患者臨床癥狀、保護(hù)腎功能。張璐蕓［16］研究發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎通絡(luò)方（黃芪、黃精、杜仲、當(dāng)歸、丹參、葛根、川芎、夏枯草、白蒺藜、白芥子、制大黃）組慢性腎衰（CKD3-5 期）患者CRP、IL-6、TNF-α、Scr、β2-微球蛋白（β2-MG）、BUN水平低于對照組，提示該方劑可有效抑制CRF 的微炎癥內(nèi)環(huán)境，保護(hù)腎臟功能。劉斌雄［17］研究發(fā)現(xiàn)自擬益腎降濁方湯劑與尿毒清顆粒治療后慢性腎衰竭患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α和IL-6 均較治療前下降，且益腎降濁組優(yōu)于尿毒清組，證實(shí)自擬益腎降濁方可改善CRF 微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎功能。

3.2 中成藥 王敏等［18］探討參烏益腎片對慢性腎衰竭（脾腎氣虛證）微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組TNF-α，IL-6，Lkn-1 和IL-12 均低于對照組，提示參烏益腎片可通過減輕慢性腎衰患者的微炎癥狀態(tài)，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，減輕炎癥損傷，從而起到延緩腎功能進(jìn)展的作用，且研究期間未發(fā)現(xiàn)不良事件，使用安全。姜國珍等［19］觀察百令膠囊對維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)及營養(yǎng)狀況的影響，發(fā)現(xiàn)治療組CRP、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值、血清鐵蛋白和糖化血紅蛋白水平均低于對照組，提示百令膠囊可以改善慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)，其作用機(jī)制可能為冬蟲夏草可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少炎癥因子釋放，并通過調(diào)節(jié)Th1、Th2 相關(guān)因子減緩巨噬細(xì)胞激活，從而改善微炎癥狀態(tài)。唐世紅［20］通過尿毒清顆粒（UCG）改善慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，最終納入的55篇尿毒清顆粒治療CRF 患者微炎癥狀態(tài)的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，UCG 能降低CRF 患者的炎癥因子（Hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-8）水平，能有效改善微炎癥狀態(tài)，且安全可靠。姚潔［21］觀察腎衰寧膠囊治療糖尿病腎病慢性腎衰竭的療效及對患者微炎癥狀態(tài)的影響，提示治療組hs-CRP、Hcy、Scr、BUN、24 h 尿蛋白定量水平均明顯下降，且優(yōu)于對照組，證實(shí)腎衰寧膠囊可改善機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，改善臨床癥狀，延緩腎功能進(jìn)展。趙亞等［22］觀察腎衰排毒膠囊對慢性腎衰（CKD2-3 期）微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)治療后實(shí)驗(yàn)組腎功能明顯改善，hs-CRP、IL-6、TNF 炎性因子較治療前明顯下降，證實(shí)腎衰排毒膠囊可改善CRF 的微炎癥狀，保護(hù)腎功能。南靜等［23］觀察對血必凈注射液對慢性腎衰患者微炎癥狀態(tài)的影響，提示觀察組治療后CRP、TNF-α 滴度顯著下降，可明顯改善腎衰患者微炎癥狀態(tài)。

3.3 中藥保留灌腸丁保明等［24］研究和絡(luò)降濁湯（生地黃、大黃、黃芪、續(xù)斷、山茱萸、白術(shù)、茯苓、川芎、牡蠣、丹參、車前子等）保留灌腸聯(lián)合結(jié)腸透析對慢性腎臟病濁瘀互結(jié)證患者微炎癥狀態(tài)、腎功能及血清鐵蛋白的影響，治療組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、血清鐵蛋白（SF）水平均明顯低于對照組（P＜0.05），提示中藥灌腸通過改善慢性腎衰患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)和鐵代謝來延緩腎功能進(jìn)展。張亞楠等［25］研究中藥灌腸方（大黃、蒲公英、煅牡蠣、鹽巴戟天、槐花炭）對慢性腎臟病3～5 期患者微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，SCr、BUN、GFR 和IL-6均較治療前顯著改善，且優(yōu)于對照組，證實(shí)中藥灌腸可能通過腸道給藥，促進(jìn)毒素排泄，調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕微炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)殘余腎功能，延緩疾病進(jìn)展。

4 討論

慢性腎衰竭患者普遍存在“微炎癥狀態(tài)”，臨床常與腎性貧血、高血壓、高血脂、高血糖、心腦血管疾病、營養(yǎng)不良等密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)可將其歸為瘀血、痰濁、水濕、邪毒等范疇，進(jìn)行辨證論治，個(gè)體化治療。

綜上所述，西醫(yī)缺乏治療CRF 慢性微炎癥狀態(tài)行之有效的治療手段，且對“微炎癥狀態(tài)”病機(jī)研究尚不明確，中醫(yī)對于病機(jī)不明且復(fù)雜的病例突顯出獨(dú)特的辨證優(yōu)勢，且具有多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合用藥的特點(diǎn)，辨證分型多以脾腎虧虛為主，治法多采用補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血活血、排毒降濁等，無論從自擬方劑、中藥成藥，還是從內(nèi)服、保留灌腸等多個(gè)維度，均取得了一定成效，但當(dāng)前中醫(yī)藥對于慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)影響的基礎(chǔ)研究較少，多為缺乏大樣本、可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，且尚無統(tǒng)一規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)，同時(shí)缺乏大樣本臨床觀察的數(shù)據(jù)支撐。