NoSAS評分對睡眠呼吸暫停綜合征診斷效能的Meta分析

曾麗娟，劉 旺，彭 敏，何啟忠，成俊芬 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東湛江 524000）

睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SDB）是以睡眠時候反復(fù)呼吸停止為特征的疾病，其發(fā)病率較高[1]。全世界至少有2%的成年婦女和4%的成年男子患此疾病[2]。然而，有大量的睡眠呼吸暫停綜合征患者未被診治[3-4]，從而產(chǎn)生較多不良影響，例如睡眠不足導(dǎo)致行為改變、工作效率降低及交通事故增加，同時增加心血管疾病和代謝性疾病的發(fā)病率及死亡率，導(dǎo)致高額的臨床和經(jīng)濟(jì)成本[5-8]。因此，SDB 患者的診治水平尚需進(jìn)一步提高。目前，診斷SDB 的金標(biāo)準(zhǔn)是多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)。睡眠呼吸暫停綜合征的診斷及嚴(yán)重程度通常由呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypoventilation index，AHI)確定，AHI≥5/h，可診斷為SDB；AHI≥15/h，存在中重度SDB；AHI≥30/h，存在重度SDB[9]。但此測試需耗時較長和費(fèi)用較大，不可用作常規(guī)篩查，不能廣泛應(yīng)用。因此，不同的臨床評分如NoSAS、Berlin、STOP-Bang、STOP評分，被提出作為篩選工具。

NoSAS評分是一個簡單和容易使用的工具,評估參數(shù)為頸圍、肥胖、打鼾、年齡、性別。近年來，越來越多的研究結(jié)果表明NoSAS 評分比Berlin、STOPBang、STOP 等評分更具有優(yōu)勢[10-12]。因此，本文納入關(guān)于NoSAS 評分診斷SDB 的相關(guān)原始文獻(xiàn)，以Meta分析對其診斷價值進(jìn)行評價。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及資料提取

1.1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫為維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WFSD)、PubMed 數(shù)據(jù)庫、Embase、Cochrane 和Web of science 等。檢索詞結(jié)合自由詞、布爾邏輯運(yùn)算符連接詞及MeSH 主題詞擬定，為“睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”“阻塞性睡眠呼吸暫?！薄八吆粑鼤和！薄八吆粑鼤和＞C合征”“NoSAS 評分”。在檢索中對文獻(xiàn)進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯，檢索語言限定為中文及英文，檢索時間限定為建庫至2020年12月15日。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①中、英文文獻(xiàn)；②原始文獻(xiàn)的研究對象為SDB 患者（AHI≥5/h、NoSAS 評分≥8）；③原始文獻(xiàn)的評價指標(biāo)包含NoSAS評分；④金標(biāo)準(zhǔn)為PSG；⑤能直接或通過計算獲得四格表中的數(shù)據(jù)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①文摘、綜述、述評或個案報道類文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；③無法獲得四格表數(shù)據(jù)；④不包含待評價檢測指標(biāo)；⑤非中文或英文文獻(xiàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)選取 由2 位研究者獨(dú)立檢查標(biāo)題和摘要、正文以選擇符合條件的研究，剔除不符合條件的文獻(xiàn)。然后，由相同的2 位研究者對剩余文章進(jìn)行全文水平的審查。關(guān)于研究選擇的分歧通過與第3 個作者進(jìn)行討論加以解決。

1.1.4 數(shù)據(jù)提取 2 位研究者獨(dú)立地從符合條件的原始研究中提取數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表日期、病例數(shù)目、區(qū)域、研究類型等。主要提取的數(shù)據(jù)為NoSAS 評分診斷SDB 的敏感度、特異度、真陽性(TP)、真陰性(TN)、假陽性(FP)和假陰性(FN)。關(guān)于數(shù)據(jù)提取的分歧通過與第三個作者進(jìn)行討論加以解決。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2作為診斷性試驗(yàn)的質(zhì)量評價工具，QUADAS-2 由4 個領(lǐng)域組成：病例選擇、待評價試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)和病例流程及進(jìn)展情況。由2 名研究者對每一個納入的原始研究進(jìn)行評估，將偏倚和適用性的風(fēng)險被評定為低、高或不清楚。關(guān)于質(zhì)量評估的分歧通過與第三位作者的討論加以解決。如果任何一個或多個與偏倚風(fēng)險有關(guān)的QUADAS-2 標(biāo)準(zhǔn)被判斷為高或不明確，則認(rèn)為該研究存在偏倚風(fēng)險。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

根據(jù)納入研究的原始數(shù)據(jù)提取或計算TP、TN、FP和FN。統(tǒng)計學(xué)軟件為RevMan及Stata。

1.3.1 診斷準(zhǔn)確性的合并分析 用Stata 軟件計算合并敏感度、特異度、曲線下面積。繪制森林圖和SROC 曲線被用以說明單個的以及合并的數(shù)據(jù)。用SROC曲線下面積(AUC)來總結(jié)診斷效果。

1.3.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 閾值效應(yīng)存在于診斷性實(shí)驗(yàn)中，并且可能是異質(zhì)性的來源之一。通過Meta-Disc 軟件計軟件計算Spearman 相關(guān)系數(shù)評價閾值效應(yīng)。采用χ2檢驗(yàn)判定研究間異質(zhì)性，P＜0.05 或I2≥50%表示存在顯著的異質(zhì)性，并進(jìn)行Meta 回歸探索研究間異質(zhì)性的來源。

1.3.3 Meta 回歸分析 為探索異質(zhì)性的來源，根據(jù)以下因素進(jìn)行了回歸分析：（1）研究類型為前瞻性或回顧性；（2）地域?yàn)閬喼藁蚍莵喼?；?）樣本量為：樣本量≥500或樣本量＜500。

1.3.4 敏感性分析 評估個別的研究對整體合并值的影響。

1.3.5 發(fā)表偏倚 采用Deek’s 漏斗圖來確定是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索得到96 篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)88 篇，將重復(fù)的文獻(xiàn)剔除后剩余57 篇。經(jīng)過瀏覽題目及摘要初步篩選，排除病例報告、綜述、信件、摘要、評論、指南和不屬于研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)，共28 篇文獻(xiàn)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。閱讀全文后，共篩選出符合條件的文獻(xiàn)15 篇[13-27]，其中2 篇文章里面含有兩組實(shí)驗(yàn)，將其均拆分為2 項研究，則共有17 項研究。Duarte 等[13,15,17]的文獻(xiàn)共有3 篇，每篇文獻(xiàn)的研究對象均不一樣，分別為懷疑睡眠呼吸紊亂的成人、病態(tài)肥胖患者以及失眠患者，不存在重復(fù)；文獻(xiàn)選取的流程如圖1 所示。納入的17 項研究，共納入的病例16 028 個。所有符合條件文獻(xiàn)的TP、FP、FN 和TN 如表1所示。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量

應(yīng)用QUADAS-2評價表進(jìn)行評價的結(jié)果見圖2、3。關(guān)于病例選擇部分，17 篇文獻(xiàn)未說明選擇研究對象時，僅有1 篇說明了是連續(xù)的，有1 篇未給出時間界限。關(guān)于金標(biāo)準(zhǔn)的部分，“金標(biāo)準(zhǔn)的解釋是否在對待評價診斷試驗(yàn)結(jié)果不知情的情況下做出的？”，有1 篇說明了研究者是在未知的待評價實(shí)驗(yàn)的結(jié)果下做出的，其余文獻(xiàn)未明確說明；“待評價試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的？”，所有的文獻(xiàn)中均未明確說明。最后，關(guān)于病例流程的部分，有5 篇文獻(xiàn)說明了待評價實(shí)驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)之間無時間間隔，有2 篇文章待評價實(shí)驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)之間有時間間隔，其余均未說明。

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)

合并敏感性異質(zhì)性分析得到I2=94.5%，P＜0.01；合并特異性異質(zhì)性分析的到I2=90.9%，P＜0.01。納入的原始文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型來合并統(tǒng)計量。異質(zhì)性來源將通過Meta 回歸分析來探索。

圖3 QUADAS-2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4 Meta 分析合并效應(yīng)量

最終合并敏感性為0.761（95%CI 0.711～0.805），合并特異性為0.612（95% CI 0.542～0.677），SROC 曲線下 面積為0.75（95% CI 0.71～0.79）。森林 圖及SROC 曲線見圖4～6。

圖4 NOSAS評分診斷SDB的SROC曲線

2.5 Meta 回歸分析

將研究者所處地域（亞洲及非亞洲）、研究類型（前瞻性及回顧性）、樣本量大?。ㄐ∮?00 及大于等于500）作為協(xié)變量納入回歸分析，研究類型及樣本量兩個因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.5007 及P=0.3598（P＞0.05）,非異質(zhì)性來源；而地域差異有可能是異質(zhì)性來源的影響因素（P=0.0045，差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。異質(zhì)性來源可能為地域差異。

2.6 亞組分析

按研究類型不同進(jìn)行亞組分析：（1）當(dāng)只納入前瞻性研究的文獻(xiàn)時，I2=97.21%，P＜0.01，合并敏感性為0.79（95% CI 0.735～0.837），合并特異性為0.605（95%CI 0.513～0.690），綜合ROC 曲線下面積為0.77（95%CI 0.73～0.81）；（2）當(dāng)只納入回顧性研究的文獻(xiàn)時，I2=98.68%，P＜0.01，合并敏感性為0.742（95% CI 0.664～0.806），合并特異性為0.621（95% CI 0.521～0.711），綜 合ROC 曲 線 下 面 積 為0.74（95% CI 0.70～0.78）。

圖5 合并敏感性的森林圖

圖6 合并特異性的森林圖

2.7 敏感性分析

逐一排除納入的文獻(xiàn)，觀察重新合并的敏感性、特異性均未發(fā)生很大改變，說明本文meta 分析合并結(jié)果穩(wěn)定及可信。例如：將箱線圖（圖7）中離中心最遠(yuǎn)的卿思敏等的文獻(xiàn)剔除之后，合并敏感性為0.774（95% CI0.730～0.812），合并特異性為0.597（95%CI0.529～0.662），綜合ROC 曲線下面積為0.76（95%CI0.72～0.79），合并效應(yīng)量結(jié)果改變不大。

圖7 箱線圖

2.8 發(fā)表偏倚

繪制Deek’s 漏斗圖（圖8）檢測發(fā)表偏倚，P=0.07，說明不存在發(fā)表偏倚。

圖8 Deek’漏斗圖

3 討論

SDB 對人類的生活及健康造成極大的影響。因此，許多學(xué)者在SDB 的診斷及治療上進(jìn)行了大量的研究。根據(jù)我們先前的研究發(fā)現(xiàn)女性患者年齡較大；而男性發(fā)病率高于女性，頸圍高于女性[28-32]。此外，以前對SDB 病理生理學(xué)的描述強(qiáng)調(diào)了頸部和腹部脂肪分布在睡眠中導(dǎo)致上氣道阻塞的重要性[33]。NoSAS采用最新的睡眠呼吸事件判斷指南，減少了主觀因素（如打鼾、乏力、目擊呼吸暫停等）的參與，使其臨床價值較STOP-BANG等更優(yōu)[34]。

本研究嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共選擇了15 篇有關(guān)NoSAS 評分診斷睡眠呼吸暫停綜合的研究，其中2篇文獻(xiàn)包含了兩組研究，因此共有17個研究。以PSG 作為金標(biāo)準(zhǔn)，評估NoSAS對SDB 的診斷價值，本文得出NoSAS 診斷SDB 的最終合并敏感性為0.761（95% CI 0.711～0.805），合并特異性為0.612（95% CI 0.542～0.677），SROC曲線下面積為0.75（95% CI 0.71～0.79）。說明此聯(lián)合檢測技術(shù)可診斷76.1%的SDB 患者及排除61.2%的非SDB 患者。對于SDB 這樣的疾病，可能更重要的是，篩查測試具有較高的敏感性，且不會錯過SDB 患者，而不是高度特異性，特別是對于具有較高疾病預(yù)測試概率的人群。本文進(jìn)一步通過靈敏度分析和回歸分析探討了導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的可能因素。靈敏度分析未發(fā)現(xiàn)偏離性離群研究，提示研究間的同質(zhì)性較好。回歸分析提示地域差異可能為引起研究間產(chǎn)生異質(zhì)性的重要因素。

但本文也存在不足，在于：（1）納入的文獻(xiàn)僅為中文及英文文獻(xiàn)，而未納入其他語言的研究，可能存在語種偏倚；（2）納入關(guān)于NoSAS診斷SDB的文獻(xiàn)較少仍需規(guī)范的、大樣本的、多中心的臨床研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，NoSAS 評分對SDB 有良好的診斷效能。在無法進(jìn)行PSG 的情況下，我們可以利用NoSAS評分對可疑SDB患者進(jìn)行評估。盡管NoSAS評分對SDB 有良好的診斷效能，但由于目前所納入文獻(xiàn)較少，仍需進(jìn)行更多的相關(guān)研究對其進(jìn)行驗(yàn)證。