歐美先進療法藥物的發(fā)展現(xiàn)狀分析

周清萍，黃曉翠，胡歆雅，梁毅（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 211198）

現(xiàn)如今，大多數(shù)傳統(tǒng)藥物是為“一般患者”而設計，用藥也是“一刀切”，對于某一特定病情，采用標準化的治療方式。先進療法藥物（advanced therapy medicinal products，ATMPs）包括基因治療產品、細胞治療產品和組織工程產品，這些高度復雜的治療產品無論是生產和給藥途徑，還是臨床療效均不同于傳統(tǒng)藥物。一些基因治療產品可以解決疾病的病因，為患者提供一次性用藥治愈的前景，也有一些細胞治療產品和組織工程產品是專門為特定患者而生產的，形成個體化定制藥物[1]。2001年，第一個細胞治療產品——用于治療膝關節(jié)軟骨缺損的自體人軟骨細胞（商品名：Chondron?）在韓國獲批上市，次年韓國批準了第一個組織工程產品（商品名：Holoderm?），用于治療大面積深度二、三級燒傷。2004年，用于治療頭頸癌的重組人p53腺病毒注射液（商品名：今又生）在中國獲得上市許可，是世界上第一個被批準上市的基因治療產品[2]。歐盟于2009年批準了第一個ATMP ChondroCelect?，一種用于治療軟骨缺損的組織工程產品。一年后，ATMP PROVENGE?在美國上市，它是一種治療激素難治性晚期前列腺癌的體細胞療法[3]。從ATMPs理論概念的提出，到第一次臨床試驗的授權開展和新療法的獲批上市，這中間的時間跨度之大與ATMPs的特殊性、復雜性和新穎性有關，這些性質也影響患者獲得治療的機會。為促進創(chuàng)新、提高ATMPs的可及性，美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（The European Medicines Agency，EMA）分別于1991年、1999年開始對ATMPs實施科學監(jiān)管，從法律、法規(guī)到行業(yè)指南三個層級實現(xiàn)系統(tǒng)管理，涵蓋研發(fā)階段ATMPs的分類程序和科學建議、臨床前研究和臨床試驗的指導、激勵政策、注冊階段的上市許可程序以及上市后的生產要求、真實世界數(shù)據(jù)（real-world evidence，RWE）收集和藥物警戒。

1 ATMPs的概述

1.1 ATMP的分類（見表1）

歐盟的人用醫(yī)藥產品主要受指令Directive 2001/83/EC和法令Regulation（EC）No 726/2004的約束，在此基礎上EMA針對ATMPs頒布了專門的法令Regulation（EC）No 1394/2007，于2008年12月30日生效，該法令建立了對此類產品進行監(jiān)管和上市許可程序的總體框架，并成立負責評估ATMPs的質量、有效性和安全性的先進療法委員會（CAT）。其后EMA又出臺指令Directive 2009/120/EC進一步更新先進療法的定義和詳細的科學技術要求[3-5]。Regulation（EC）No 1394/2007將ATMP分為三類：①基因治療產品（gene therapy medicinal product，GTMP）；②體細胞治療產品（somatic cell therapy medicinal product，SCTMP）；③組織工程產品（tissue-engineered product，TEP）。此外，ATMPs可與生物材料、支架、基質等醫(yī)療器械結合形成組合的ATMPs（Combined ATMPs，cATMPs）[6]。EMA強 調 出于安全的考慮，可能屬于GTMP、SCTMP及TEP定義范圍內的產品應被視為GTMP，同時符合SCTMP和TEP定義的產品優(yōu)先被視為TEP[7]。

與歐盟一樣，美國也將ATMPs視為生物制品，由FDA的生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）負責審評和監(jiān)管。FDA主要依據(jù)法律《美國食品藥品和化妝品法案》和《公共衛(wèi)生服務法案》第351部分以及法規(guī)《美國聯(lián)邦法規(guī)集》第21部分的600～680號（針對生物制品的規(guī)定）和1271號（《人體細胞和組織產品的管理規(guī)定》）對這些藥物進行監(jiān)管[3，8]。“ATMP”這一術語在美國的法律法規(guī)監(jiān)管文件中并不常用，F(xiàn)DA將這些產品統(tǒng)稱為“細胞和基因療法”（cellular & gene therapy products，CGTs）。應該明確的是，CGTs不應與“人體細胞、組織以及基于細胞和組織的產品”（human cells，tissues，and cellular and tissuebased products，HCT/Ps）混淆，HCT/Ps被定義為“旨在用于植入、移植、輸注或轉移至患者的人體細胞或組織”，F(xiàn)DA僅根據(jù)PHSA第361部分和21 CFR 1270 & 1271號對HCT/Ps進行管理，由此可見，HCT/Ps不屬于藥品或生物制品的范疇[3，9]。CGTs包括兩個子分類：①人類基因療法（human gene therapy）；②體細胞治療產品（somatic cell therapy products，SCT）。

歐盟和美國在ATMPs的定義、分類方面的異同見表1。對于GTMP，歐盟和美國的納入標準相似，產品要求是由包含重組核酸/遺傳物質的活性成分組成的生物制品，且重組核酸/遺傳物質須是生物源性，由化學合成的重組核酸/遺傳物質組成的產品將被作為化學藥進行管理，如反義寡核苷酸藥物。其次FDA和EMA均明確將旨在治療或預防傳染病的基于基因的產品排除，如疫苗。對于基于組織和細胞的ATMPs，歐盟和美國的產品分類存在明顯差異。一方面，歐盟認為SCTMP和TEP兩者在產品的預期用途有所區(qū)別，而在美國基于細胞和組織的ATMPs沒有細分類別，均屬于SCT。如在歐美均獲批上市的MACI?，是由接種在豬的膠原蛋白膜上的自體軟骨細胞組成，用于成年患者膝蓋癥狀性全層缺損修復[3]。在美國，MACI?被認為是一種基于治療目的的生物制品-醫(yī)療器械組合的細胞治療產品。另一方面，在美國，用于造血或免疫重建的骨髓祖細胞或外周血細胞被認為是SCT，F(xiàn)DA已批準了多種臍帶血藥物上市；而EMA認為，當這些細胞用于造血或免疫重建時，其沒有受到實質性操作且在供、受體中表現(xiàn)的是相同的細胞基本功能，因此不被視為ATMPs，只有當它們用于治療心肌梗死或其他血管疾病則可歸類為ATMPs[7，13]。

表1 歐盟和美國ATMPs分類Tab 1 Classification of ATMPs in European Union and United States

1.2 ATMP的特點

ATMPs具有區(qū)別于傳統(tǒng)藥物的獨特屬性[1]：

①治愈潛力：ATMP的設計更多針對的是疾病的生物學機制，而非癥狀，這意味著這些創(chuàng)新性療法可能為難治性疾病患者提供“治愈性”解決方法，有效改善患者的生活質量并延長壽命。

②一次性治療：ATMP通常只使用一次，即“一針給藥，終身受益”，因此，不會出現(xiàn)慢性病患者在服用傳統(tǒng)藥物時面臨的依從性挑戰(zhàn)，同時可以顯著減輕慢性病患者對常規(guī)治療和日常護理的需求，從而節(jié)省衛(wèi)生系統(tǒng)的長期成本。

③高額的前期費用：由于ATMPs的研發(fā)難度大、生產成本高、目標人群小等特點導致其藥價高昂，而這些變革性療法通常要求一次性預付費用，這可能帶來支付方面的挑戰(zhàn)。

④復雜的生產過程：ATMP是復雜的產品，需要高度專業(yè)化的生產設備、生產工藝和技術要求。例如，基于病毒載體的基因療法，不同的病毒在不同的環(huán)境下表現(xiàn)各異，往往需要高度一致的反應條件和生產過程，才能保證放大和純化后得到的產品符合質量控制標準。確保起始物料、生產工藝、生產設備等的一致性和穩(wěn)定性是ATMPs生產商共同面臨的挑戰(zhàn)。

⑤儲存和運輸[14]：一些ATMPs是活細胞，有效期很短，需要制訂確保產品穩(wěn)定性和質量可控性的儲存條件，這也在一定程度上導致其運輸困難。

2 全球先進療法藥物的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢

2.1 臨床試驗開展情況

據(jù)統(tǒng)計顯示，2014年1月至2019年6月，全球范圍內共新增2097項ATMPs臨床試驗，主要分布在北美洲（845項）和亞洲（736項），其次是歐洲（323項）、南美洲（26項）、大洋洲（17項）和非洲（11項），還有139項跨國家、多中心的臨床試驗。與2014年相比，2018年ATMPs的臨床試驗數(shù)量總體上漲32%，北美洲（上漲36%）和亞洲（上漲28%）增長明顯，而歐洲（＜2%）相對穩(wěn)定（見圖1）。約63%的臨床試驗處于Ⅱ/Ⅲ期階段[15]。在產品類型上，GTMP[包括利用基因傳遞技術、基因編輯技術和基于基因修飾的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等]占新增臨床試驗的63%，其次是SCTMP（占32%）[15]（見圖2）。自2013年以來，CAR-T療法臨床試驗數(shù)量在全球范圍內呈爆發(fā)式增加，中國（119項）于2017年超過美國（112項）成為注冊CAR-T療法臨床試驗最多的國家。截至2020年6月30日，在“clinicaltrials. gov”上登記的CAR-T臨床試驗數(shù)量已超過600項，中國和美國分別登記357項和256項[16]。在疾病類型上，正在研發(fā)的ATMPs中有50%以上針對腫瘤學開展，包括白血病、淋巴瘤、腦癌等，其次是心血管疾病，此外還包括許多罕見病，涉及肌肉骨骼、中樞神經系統(tǒng)、內分泌、皮膚病等各方面[17]。

圖1 2014－2018年ATMPs新增臨床試驗數(shù)量主要分布情況[15]Fig 1 Main distribution of new ATMPs clinical trials initiated during the 2014－2018[15]

圖2 新增臨床試驗中ATMPs的產品類型分布（2014.01.01－2019.06.30）[15]Fig 2 ATMPs distribution in clinical trials initiated 1 Jan 2014－30 June 2019[15]

2.2 臨床應用研究進展

ATMPs經歷了十幾年的螺旋式發(fā)展，至今在多種遺傳性和獲得性疾病中取得了令人興奮的研究成果，已有多個GTMP被批準上市用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）（Glybera?）、腺苷脫氨酶缺乏型重度聯(lián)合免疫缺陷病（ADA-SCID）（Strimvelis?）、RPE65型遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良（Luxturna?）、非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）（Zynteglo?）、脊髓性肌萎縮癥（SMA）（Zolgensma?）等罕見病[18]。實際上，ATMPs也有望用于治療患者人群規(guī)模較大的疾病?；蚓庉嫾夹g是基因治療的一種形式，通過對多能干細胞衍生的細胞進行改造，為患者帶來獨特的治療益處，從而解決一些難治療的慢性疾病，如糖尿病。2018年，ViaCyte公司與基因編輯上市公司CRISPR Therapeutics達成協(xié)議合作開發(fā)能夠有效治愈1型糖尿病的干細胞衍生胰島素替代療法。ViaCyte開創(chuàng)了一款由人胚胎干細胞（hESCs）定向分化為胰腺內胚層細胞的療法PEC-Encap（Vc-01），該療法使用Encaptra?免疫保護裝置進行包裝，通過皮下植入患者體內，一旦植入成功，這些細胞就會成熟發(fā)展為能分泌胰島素的β細胞和其他正常的胰島細胞來調節(jié)血糖水平，同時Encaptra?裝置通過使用半透性保護膜包圍PEC-01細胞來防止免疫排斥，消除了其他移植治療方法的免疫抑制，此療法有可能為1型糖尿病患者提供功能性治愈方法[19]。目前PECEncap（Vc-01）已進入臨床研究，在美國、加拿大和歐洲的不同中心進行臨床試驗以評估安全性和有效性。

另一方面，SCTMP將在慢性疼痛的治療中扮演越來越重要的角色。美國DiscGenics開發(fā)了一種名為IDCT的新型、同種異體、可注射的細胞療法，利用椎間盤組織中提取的椎間盤細胞，為治療輕度至中度退行性椎間盤疾病提供一種非手術的、潛在組織再生的解決方案。該產品已獲得FDA的快速通道資格認定，目前在美國和日本進行多中心臨床試驗以評估其減少與退行性椎間盤疾病相關的疼痛和殘疾的藥效[20-21]。

2.3 上市藥物市場動態(tài)（見表2）

表2 美國FDA和歐盟EMA先進療法藥物上市情況和價格[21]Tab 2 Market authorizations and prices of ATMP by FDA and EMA [21]

續(xù)表2

在基因組學、精確的基因編輯工具以及分子和細胞生物學的快速發(fā)展推動下，學術界、非營利性組織、生物技術和制藥行業(yè)等相關利益者對ATMPs的研究更加深入，越來越多的ATMPs被批準上市。截至 2020年12月31日，F(xiàn)DA已批準18個ATMPs，包括6個基因治療產品和12個SCT（其中有8個是臍帶血藥物）；EMA 已批準 16 個ATMPs，其中有 10 個 GTMP，3 個 SCTMP 和 3 個TEP；同時在美國和歐盟兩個地區(qū)上市的ATMPs有7個。另外也有一些候選產品已向FDA/EMA提交上市許可（MA）申請，如有望成為全球首個治療血友病的基因療法ValRox（BioMarin）、治療一種罕見的中樞神經系統(tǒng)疾病芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADC）的基因療法GT-AADC（PTC Tx）、治療兒童類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）同種異體細胞療法Ryoncil（Mesoblast）、治療小兒先天性無胸腺引起的原發(fā)性免疫缺陷的組織工程產品RVT-802（Enzyvant Tx）等[17]。遺憾的是，由于ATMPs的定價高、報銷難、市場需求低等復雜因素，有幾個產品被迫退出歐洲市場。由于生產基地的關閉，MACI?的MA被暫停，直至MA到期后其藥品上市許可持有人（MAH）未續(xù)簽選擇撤出市場[22]；EMA批準的首個基因治療產品Glybera?由于患者需求和成員國醫(yī)保支付意愿不及預期，其MAH同樣選擇不續(xù)簽MA[23]；Provenge?由于其MAH破產而放棄歐洲市場[24]，后ChondroCelect?和Zalmoxis?的MAH由于商業(yè)原因主動要求撤回MA并永久終止產品在歐盟地區(qū)的銷售[25-26]。

3 歐美先進療法藥物的挑戰(zhàn)及應對

3.1 ATMPs的支付與報銷

實際上，藥物的上市并不意味著患者可以立即獲得相應的治療方法。在歐美，藥物經藥品監(jiān)管機構批準上市后，要基于衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）進行后續(xù)的藥品定價和報銷談判[27]。已上市的ATMPs藥物定價在兩萬至兩百萬美元不等，GTMP的價格明顯高于SCTMP和TEP。如此高昂的價格無疑會影響患者獲得創(chuàng)新療法的機會，也會對醫(yī)療財政系統(tǒng)造成重大影響。支付創(chuàng)新療法的費用需要從醫(yī)療保障預算中分配資源，因此可能會對一些現(xiàn)有的治療方法，特別是效率和成本效益較低的藥物/技術進行更嚴格的預算限制，這意味著ATMPs將推動醫(yī)療資源的重新分配，也可能會對醫(yī)療保障體系的可負擔性和可持續(xù)性造成負面影響[28]。雖然這些并不是評估一種新藥價值的關鍵要素，但卻是一些國家制定藥品準入政策的重要標準。由于ATMPs技術的特殊性，如自體細胞治療、倫理道德、復雜給藥過程以及疾病的罕見性等因素，使用金標準“隨機對照試驗”（randomized controlled trial，RCT）評估藥物的療效和安全性的適用性不強，因此產品可能基于有限的安全性和有效性數(shù)據(jù)而獲得上市批準，這導致一些以臨床證據(jù)為導向的HTA機構和醫(yī)保支付方不愿意根據(jù)上市前的短期研究數(shù)據(jù)來提供相應ATMPs，因而患者無法及時獲得新的治療方法，Glybera?和ChondoCelect?正是由于臨床療效數(shù)據(jù)不足，在法國被拒絕報銷[1]。

針對部分已上市的ATMPs，歐洲一些國家已制定相應的報銷策略。在英格蘭，Imlygic?通過患者用藥可及性方案（Patient Access Scheme，PAS）獲得報銷[29-30]，在PAS中，制藥公司根據(jù)使用該藥物的患者數(shù)量、患者對藥物的臨床反應或收集的新證據(jù)（結果）提供折扣、返款等形式[31]。Strimvelis?根據(jù)國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所的高度專業(yè)化技術（highly specialized technology，HST）評估，認為其成本效益是合理的，因此被推薦進入國民健康保障體系進行報銷。此外，兩個CAR-T產品Yescarta?和Kymriah?可以通過癌癥藥物基金獲得資助治療，這種機制下的報銷是臨時性的，并以收集進一步的真實世界證據(jù)為依據(jù)來支撐未來藥價的重新談判[29-30]。在德國，新藥上市后的頭12個月內企業(yè)可以自主定價，在這期間，德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會會進行療效評估并推薦報銷辦法以供國家法定健康保險基金協(xié)會的后續(xù)價格談判參考，該協(xié)會旗下有上百個健康保險公司。2019年3月，諾華與德國法定健康保險聯(lián)盟GWQ ServicePlus簽訂了基于療效的支付協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，如果患者生存率無法達到約定的界限，諾華將向保險公司償還部分Kymriah@的藥費[1]。還有基于療效的分期付款方式，對于Zynteglo?，Bluebird提供了一項為期5年、以結果為導向的分期付款計劃。

3.2 臨床試驗的設計和開展

在歐盟，ATMPs申請MA失敗的主要因素是臨床療效證據(jù)不足以及安全性問題，其次是質量或非臨床研究的問題[32]。針對目前無治療方法的疾病或罕見病而開發(fā)的ATMPs，通常是基于短期臨床數(shù)據(jù)而被批準的，這些數(shù)據(jù)來源于單臂、開放標簽、觀察性研究，隨訪時間短，患者人數(shù)少，關鍵性臨床試驗方法學應用的局限性是導致ATMPs長期療效和安全的不確定性的主要原因[30]。尋找直接反映患者感覺、功能或生存的特性或變化的臨床終點指標[33]來評估療效也是ATMPs臨床試驗設計的一個重要障礙。評價基因治療產品的有效性有時依賴于替代終點而非臨床終點或臨床結果，例如針對腫瘤，使用無進展生存期的數(shù)據(jù)作為替代終點，而不是將總體生存期的數(shù)據(jù)作為臨床終點，因為這樣可以實施較短的試驗并有助于加快上市許可的監(jiān)管評估。然而選擇替代終點需要謹慎，一方面是經過驗證的替代終點較少，當使用新的替代終點時，需要使用有限的數(shù)據(jù)和時間來開發(fā)和驗證這些終點，另一方面是存在相當大的不確定性，因為替代終點可能無法準確體現(xiàn)某種治療的綜合收益風險曲線，不能真正地預測疾病轉歸以及定量地反映該治療真正的臨床獲益。與此同時，患者診斷、招募、以及持續(xù)的醫(yī)學隨訪，也是阻礙ATMPs臨床試驗順利開展的重要因素[34]。

對于ATMPs這一復雜的產品的評估，無論是藥品監(jiān)管部門還是HTA機構，都需要在臨床證據(jù)要求方面表現(xiàn)出更大的靈活性。產品的開發(fā)研究者需加強替代終點的使用和驗證，如應用生物標志物、患者報告結局或觀察性試驗結局作為試驗完成的終點[35]，以盡早發(fā)現(xiàn)和臨床相關的顯著治療效果，對于無法進行對照試驗的適應證，應增加間接比較試驗以增強說服力。針對人數(shù)較少的小樣本臨床試驗的設計與研究，EMA和FDA均有出臺指導原則[36-37]。HTA機構在進行技術評估時應做出一定讓步，如美國臨床與經濟評估研究所認為對于超罕見病治療可考慮采用歷史對照的方法評估其藥效[38]。真實世界證據(jù)的發(fā)展有助于解決長期療效、安全性、健康相關生活質量和醫(yī)療資源使用方面的不確定性，因此也需要結合真實世界人群的數(shù)據(jù)進行綜合評估。

3.3 立法與監(jiān)管障礙

首先，ATMPs的定義和范圍缺乏監(jiān)管上的統(tǒng)一。在歐盟，雖然法令Regulation（EC）No 1394/2007明確了ATMP的定義，但每個成員國可能會對同一產品進行不同的分類，這不利于產品在歐盟市場的流通[39]。其次，由于缺乏對MA程序的監(jiān)管統(tǒng)一，不同地域的ATMP上市數(shù)量不同。FDA已批準18個ATMPs，而EMA已批準16個ATMPs，這導致由于地理區(qū)域的不同使患者獲得治療的水平不一[40]。此外，與藥品監(jiān)管機構之間缺乏互動或溝通有限也可能降低ATMPs獲得MA的機會[39]。

為了促進患者盡早獲得ATMPs，EMA已制定一些監(jiān)管策略，以支持新ATMPs的早期開發(fā)。CAT的其中一個職責就是為ATMPs的分類提供建議，尤其是當產品可能屬于兩個不同類別時[41]。申報者還可通過科學建議或協(xié)議援助尋求藥物開發(fā)早期試驗設計和研究的幫助[42]。與此同時，EMA制定了優(yōu)先藥物制度（PRIority Medicines scheme，PRIME），以促進有關藥物療效和安全性的可靠數(shù)據(jù)的生成，并加快對藥品上市的評估，受益于PRIME的申報者可以在申請MA時獲得加速審評的資格[43]，還有其他加快新藥審評審批的途徑，如“有條件批準”“特例批準”[44]。同樣地，F(xiàn)DA也鼓勵新藥研發(fā)者在藥物開發(fā)早期增加與評審中心的互動，CBER推出了INTERACT會議計劃[45]，旨在為因使用復雜制造技術、創(chuàng)新設備或先進測試方法而產生未知安全性問題的新型產品提供藥物開發(fā)的化學、生產和控制、藥理毒理學或臨床研究方面的早期、不具約束力的建議，通過提供專家建議的流程，有助于申報者應對科學和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，加快產品開發(fā)。FDA目前已建立“優(yōu)先審評”“快速通道”“突破性療法認定”以及“加速審批”4個快速審評審批途徑，對藥物從開發(fā)到上市的不同階段給予支持，此外還為治療罕見病的“孤兒藥”研發(fā)開辟特別通道，獲得孤兒藥認定身份的藥物將享有稅費減免、研究資助、協(xié)議輔助、快速審評以及上市后7年的市場獨占權[46]。此外，EMA與FDA已意識到各自在積極支持ATMPs的研發(fā)中面臨著類似的監(jiān)管挑戰(zhàn)，雙方已達成共識，盡早提供平行的科學咨詢意見，并進一步加強現(xiàn)有的ATMPs團隊合作，以期就這些藥物的監(jiān)管制定共同的科學方法，最有效地促進其臨床前和臨床開發(fā)以及上市后的數(shù)據(jù)收集[47]。

3.4 ATMPs的生產和操作實施

大多數(shù)的ATMPs的生產和質量控制過程是漫長而復雜的，GTMP面臨難以大規(guī)模生產臨床級載體的困難，SCTMP也存在特定細胞亞型的篩選問題，GMP合規(guī)性在一定程度上增加了生產成本和復雜性[39]。在運輸和供應方面也存在薄弱環(huán)節(jié)，某些ATMPs的保質期較短，在急需治療的情況下難以保證及時提供。一些ATMPs要求在特定的醫(yī)院或研究中心進行管理，如Strimvelis?僅在意大利一個研究中心進行給藥，這意味著患者必須前往特定的臨床環(huán)境接受治療，這種方式所產生的額外時間和資源成本可能成為限制患者獲得治療機會的因素[48]，也對醫(yī)療保健專業(yè)人員素養(yǎng)以及用藥前檢查和用藥后醫(yī)療監(jiān)測這些方面的醫(yī)療基礎設施提出更高的要求。此外，ATMPs需要有適當?shù)?、經監(jiān)管機構批準和充分驗證的配套診斷測試，而這一測試的可及性因不同國家、地區(qū)而異[49]。

研究表明，實施個性化和精準醫(yī)療需要對衛(wèi)生系統(tǒng)進行重大變革，包括采用信息技術處理數(shù)據(jù)，并為臨床使用信息引入支持工具[50]。其次，應從國家層面重視并解決ATMPs的研發(fā)、生產、成果轉化面臨的挑戰(zhàn)。美國國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家轉化科學促進中心（NCATS）牽頭主持了針對罕見病基因療法的技術平臺構建的PaVe-GT（The Platform Vector Gene Therapy）試點項目，關注基因療法制藥工藝中的共同問題如基因載體放大生產、劑量的選擇、將轉基因遞送到正確組織的遞藥機制研究等，其目標是通過開發(fā)和測試多種罕見病基因療法以提高臨床試驗啟動的效率，并與公眾共享科學結果、經驗和監(jiān)管文件為未來的基因治療開發(fā)項目“鋪路”[51]。

4 結語

ATMPs有望為患者、社會和醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的臨床價值。迄今為止，只有少數(shù)ATMPs獲得了FDA和EMA的批準，還有更多的療法正在進行臨床前/臨床開發(fā)，預計在未來將進入市場。目前歐美的監(jiān)管政策和措施側重于鼓勵創(chuàng)新和加快對ATMPs的審批，而不是促進這些新療法的可負擔性和可及性。我國是世界上第一個完成GTMP商業(yè)化的國家，也是ATMPs臨床研究最活躍的地區(qū)之一，但總體上，國內患者的臨床獲益和產業(yè)發(fā)展狀況與歐美仍有明顯差距，一是由于我國ATMPs的監(jiān)管體系建設滯后，尚未針對這類新型藥物確定頂層框架并建立分級分類管理和技術評價體系，行政管理、注冊審批、倫理審查的監(jiān)管部門職責劃分不清晰；二是臨床研究的科學性和規(guī)范性不足，重復研究多，研發(fā)品種較為單一，如存在靶向CD19、CAR-T研究扎堆的現(xiàn)象，因此需要將研究方向更多地引導到CD19以外的靶點和CAR-T療法以外的先進療法上，將CRISPR基因編輯和誘導多能干細胞等新技術整合到先進療法開發(fā)中，可能會帶來新的研究突破；三是在產品應用轉化和產業(yè)化存在較大的瓶頸，至今未有新的產品上市?？偠灾?，ATMP的蓬勃發(fā)展需要持續(xù)的科學監(jiān)管、創(chuàng)新的支付與報銷機制、優(yōu)質高效的醫(yī)療衛(wèi)生服務體系和廣泛的全球合作多管齊下。