首次揭示嗅覺感受器的隱秘工作機制

編譯 思羽

觸角（譬如圖中顯示的果蠅觸角）上的受器賦予昆蟲敏銳的氣味嗅探能力，昆蟲要生存下去需要有這種能力。嗅覺至今仍然是我們了解得最少的感官，但最新研究已經(jīng)揭曉了某些昆蟲感覺過程的關(guān)鍵部分

對于大多數(shù)動物而言，最為重要的感覺始終是嗅覺，而非視覺。嗅覺使得動物能夠找到食物，躲避危險，吸引交配對象；嗅覺支配動物的感知能力，引導(dǎo)它們的行為；它指示動物如何解讀和響應(yīng)周圍的海量感覺信息。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家鮑勃?達塔（Bob Datta）說：“生命體是如何與自然界里的化學(xué)物質(zhì)進行交流的？這個問題對于理解我們自身、弄懂我們?nèi)绾慰v橫宇宙極為重要。”

然而，在我們的感覺之中，嗅覺可能也是我們了解得最不充分的一種，部分原因是嗅覺必須處理的輸入信息很復(fù)雜。我們或許會給某種氣味打上單一氣味的標(biāo)簽，譬如早上的咖啡味，夏日暴雨后的濕潤青草味，洗發(fā)水或香水的氣味。但這些氣味往往是數(shù)百種化學(xué)物質(zhì)的混合。對于一只動物來說，它要嗅探和區(qū)分許多種對于生存至關(guān)重要的香臭氣味的話，它的嗅感覺神經(jīng)元上數(shù)量有限的感受器必須能以某種方式識別出大量化合物。因此，單個感受器都得要能對多種多樣、看起來毫無關(guān)聯(lián)的氣味分子做出響應(yīng)。

對于選擇性的化學(xué)交互作用趨向于如何運作，傳統(tǒng)上認為它由鎖鑰模型支配，而嗅覺感受器的“一器多能”與鎖鑰模型并不一致?！霸诟咧猩镎n上，我學(xué)習(xí)到配體-受體交互作用?！绷_格斯大學(xué)的分子生物學(xué)家安妮卡?巴伯（Annika Barber）說：“某樣?xùn)|西必須精確地適應(yīng)一個位點，再改變蛋白質(zhì)的原子排列，隨后它就能起效?！?/p>

現(xiàn)在，最新研究工作已經(jīng)向前邁出決定性的、備受期待的一步，闡明了嗅覺過程的初始階段。在2021年8月刊載在《自然》雜志的論文中，洛克菲勒大學(xué)的一組科研人員首次從分子層面觀察了與氣味分子相連時的嗅覺感受器。瑞士洛桑大學(xué)的生物學(xué)家理查德?本頓（Richard Benton）說，自從嗅覺感受器在30年前被人發(fā)現(xiàn)起，“那一直是該領(lǐng)域研究人員的夢想”，而本頓本人并未參與這項新研究。

科研人員描述了石蛃的嗅覺感受器的特征。石蛃是一種無翅昆蟲，它的嗅覺系統(tǒng)較為簡單且原始，使得它成為理想的實驗對象

達塔說：“這無疑是一篇里程碑式的論文，盡管我們在好久以前已經(jīng)將嗅覺感受器作為分子來處理，但還沒有真正親眼見到氣味分子與嗅覺感受器連接時該受體的模樣?！?/p>

研究結(jié)果有助于證實動物是如何識別和區(qū)分大量氣味的。它也闡明了嗅覺感受器活動的關(guān)鍵原理，這些原理對于化學(xué)感知的進化、對于理解其他神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)過程是如何工作的、對于靶向藥物和驅(qū)蚊劑研發(fā)之類的實際應(yīng)用來說，也許有著深遠的含意。

好幾種假說在相互競爭，試圖解釋嗅覺感受器是如何實現(xiàn)必需的靈活性的。一些科學(xué)家提出，嗅覺感受器對于氣味分子的單個特征（譬如外形或尺寸）做出響應(yīng)；然后大腦可以從某組輸入信息中識別出一個氣味。其他科研人員的假定是，每個嗅覺感受器擁有多個連接位點，使得不同種類的化合物能夠?qū)?。但是要弄明白哪個想法正確，科研人員需要看到嗅覺感受器的實際結(jié)構(gòu)。

洛克菲勒大學(xué)的團隊轉(zhuǎn)而研究起石蛃嗅覺感受器的交互作用。石蛃是一種原始的棲息于地下的昆蟲，擁有一種特別簡單的嗅覺感受器系統(tǒng)。

在昆蟲中，嗅覺感受器是在氣味分子與之連接時激活的離子通道。它們也許是自然界中最大規(guī)模和最多樣的一大類離子通道，在全球的昆蟲物種中擁有數(shù)百萬個變種。因此它們必須小心地平衡普遍性和特異性，保持足夠的靈活性，從而能探測大量潛在的氣味，同時又有足夠的選擇性，能可靠地識別出重要的氣味。在不同物種或不同環(huán)境中，這些離子通道有著顯著的差異。這些差別的程度可謂“差之毫厘，失之千里”。

那么允許這些離子通道游走于分界線、并朝那個方向進化的機制是什么？“光想想，就知道那是一個瘋狂的系統(tǒng)，”來自洛克菲勒大學(xué)領(lǐng)銜該研究的神經(jīng)科學(xué)家瓦妮莎?魯塔（Vanessa Ruta）表示，“于是我們意識到，要洞察這個問題的最好途徑大概是解析其結(jié)構(gòu)?！?/p>

用來確定蛋白質(zhì)三維分子結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)方法對于嗅覺感受器效果不彰，因為嗅覺感受器在傳統(tǒng)方法分析結(jié)構(gòu)所需的條件下往往會錯誤折疊、表現(xiàn)異?；蛘咦兊秒y以分辨。但是，近年的技術(shù)進步——最令人矚目的是一種名叫低溫電子顯微鏡的成像技術(shù)——使得魯塔和同事可以進行新的嘗試。

他們觀察了石蛃嗅覺感受器在三種不同配置下的結(jié)構(gòu)，分別是嗅覺感受器本身、與一種名叫丁香油酚的常見氣味分子連接時，以及與避蚊胺（DEET）連接時。為了弄懂氣味連接如何打開離子通道，單個嗅覺受體如何能探測外形和尺寸大相徑庭的化學(xué)物質(zhì)，他們比較了那些結(jié)構(gòu)——細致到單個原子的程度?！八鼘嶋H上十分美妙?！濒斔f。

科研人員發(fā)現(xiàn)，盡管避蚊胺和丁香油酚分子的相似之處不多，但它們都對接嗅覺感受器的同一個位點。那個位點原來是一個有著簡單幾何結(jié)構(gòu)的深囊袋，囊袋內(nèi)襯有許多氨基酸，這些氨基酸促進寬松的弱交互作用；丁香油酚和避蚊胺利用不同的交互作用來接入囊袋。進一步的計算建模顯示，每個分子都能沿著許多不同方向連接位點，而許多其他種類的氣味化合物——盡管并非全部——都能以相似的方式連接受體。這并非鎖鑰機制，而是“一碼普適”的方式。

受體“更多地基于整體去識別分子，而不是僅僅探測任何一種特定的結(jié)構(gòu)特征。”魯塔說，“這是一種十分不同的化學(xué)邏輯?！?/p>

當(dāng)魯塔和研究團隊給嗅覺感受器的囊袋引入變化，他們發(fā)現(xiàn)，甚至單個氨基酸的突變都足以改變囊袋的連接性能，而這反過來足夠影響受體與許多化合物的交互作用，徹底重新配置嗅覺感受器的響應(yīng)物。譬如說，將囊袋加寬的話，能提升它對避蚊胺的親和力，而降低它對丁香油酚的親和力，丁香油酚也許是因為分子尺寸較小而無法同樣緊密地接入囊袋。這樣的變化也會對嗅覺感受器較為寬廣的氣味嗅探范圍產(chǎn)生許多下游效應(yīng)，科研人員還未準(zhǔn)備好鑒別那些效應(yīng)。

該研究團隊的觀察也許解釋了昆蟲嗅覺感受器怎么能如此迅速地進化，在各物種之中分岔成這么多種不同類型。魯塔這么說道，每個昆蟲物種也許都已經(jīng)進化出“一組獨一無二的嗅覺感受器，真正適合它的特定化學(xué)區(qū)位”。

“這告訴我們，嗅覺感受器沒那么簡單，不只是感受器松散地與一些配體交互?！边_塔說道。嗅覺感受器圍繞著一個連接囊袋建構(gòu)而成，擁有一份它能對哪些化學(xué)物質(zhì)做出響應(yīng)的設(shè)定檔，而通過最細小的調(diào)節(jié)都能改寫那份設(shè)定檔。讓嗅覺感受器自由地探索廣泛的化學(xué)物質(zhì)，就能加速感受器的進化。

洛克菲勒大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家瓦妮莎?魯塔轉(zhuǎn)向結(jié)構(gòu)生物學(xué)，對單個嗅覺感受器如何感知許多種不同的氣味分子的問題獲得全新的理解

嗅覺感受器的構(gòu)造也支持了上述觀點。魯塔和同事發(fā)現(xiàn)，嗅覺感受器由離子通道中心孔道上四個松散綁定著的蛋白質(zhì)亞單元組成，形成類似于花瓣的結(jié)構(gòu)。隨著嗅覺感受器的多樣化和進化，只有中心區(qū)域需要保持不變；控制嗅覺感受器其余單元的遺傳序列則受到較少約束。這種結(jié)構(gòu)組織意味著嗅覺感受器能適應(yīng)廣泛的多樣化。

受體層面受到這樣輕度的進化約束大概給嗅神經(jīng)回路施加了適當(dāng)?shù)倪x擇壓力：神經(jīng)系統(tǒng)需要良好的機制來解碼紊亂的受體活動模式?！皩嶋H上，嗅覺系統(tǒng)已經(jīng)進化了不少，能接收任意的受體激活模式，通過學(xué)習(xí)和經(jīng)驗來賦予它們功能?！濒斔f。

然而，讓人著迷的是，神經(jīng)系統(tǒng)似乎并沒有讓它們面對的難題變得容易一些。科學(xué)家早就推想，單個嗅神經(jīng)元上的所有受體都屬于同一類型，擁有不同類型嗅覺感受器的神經(jīng)元再將大腦的處理區(qū)域分隔開?？墒?，研究者在 2020年11月發(fā)布的兩份預(yù)印本報告說，在果蠅和蚊子身上，單個嗅神經(jīng)元表達多個類型的嗅覺感受器。“這個發(fā)現(xiàn)真讓人震驚，這意味著進一步增加感官知覺的多樣性。”巴伯說。

魯塔團隊的發(fā)現(xiàn)遠遠沒有給嗅覺感受器如何工作的問題蓋棺定論。昆蟲也使用許多其他類型的離子通道嗅覺感受器，其中包括一些比石蛃的嗅覺感受器更加復(fù)雜、更加特殊的受體。在哺乳動物中，嗅覺感受器甚至不是離子通道，而屬于一類截然不同的蛋白質(zhì)。

“這是人類首次觀察到某個物種的某種嗅覺感受器的氣味識別結(jié)構(gòu)。但這大概不是氣味識別的唯一機制?！濒斔f，“這只是問題的一個解答，而且極不可能是唯一的解答?！?/p>

魯塔和其他研究者認為，即便如此，從石蛃的嗅覺感受器中還是有更多一般經(jīng)驗值得學(xué)習(xí)。譬如說，一個很有誘惑力的思路是，想象一下這套機制可以如何應(yīng)用到動物大腦的其他感受器上（包括探測多巴胺之類神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的感受器和那些受到各種麻醉劑影響的感受器）。“以及那些感受器‘被允許’達到多么不精確的程度，”巴伯說，“它提供了一個讓人著迷的模型，能用來繼續(xù)探究非特定的連接交互作用?！?/p>

巴伯補充說，或許這種靈活連接的方式還可以關(guān)聯(lián)到其他研究內(nèi)容來考慮。比方說，2021年3月《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表的研究提出，甚至典型的鎖鑰機制離子通道受體也不像科學(xué)家曾想象的那樣具備嚴格選擇性。

假如許多不同種類的蛋白質(zhì)確實在某種囊袋內(nèi)通過靈活的弱交互作用與受體連接，那么該原理能夠指引許多疾病的藥物設(shè)計，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。至少，魯塔對于避蚊胺與昆蟲嗅覺感受器的連接的研究工作能讓我們洞悉該如何研發(fā)靶向驅(qū)蚊劑。

她的研究工作實際上澄清了半個多世紀(jì)前的一場關(guān)于避蚊胺起效機制的爭論。避蚊胺是目前最有效的驅(qū)蚊劑之一，但科學(xué)家尚未明白它背后的原理。譬如說，到底是避蚊胺讓昆蟲覺得難聞，還是避蚊胺損害昆蟲的嗅覺信號？魯塔和同事的研究工作提出一個不同的理論：避蚊胺激活了昆蟲的許多不同嗅覺感受器，讓它們的嗅覺系統(tǒng)涌入大量毫無意義的信號，借此讓昆蟲陷入混亂。

“我們現(xiàn)在能從結(jié)構(gòu)角度來考慮化學(xué)識別的謎團?！濒斔f，“結(jié)構(gòu)生物學(xué)處在最巔峰的階段，美妙無比，讓一切變得明晰，擁有驚人的解釋力量。我的實驗室做了許多更靠近細胞神經(jīng)科學(xué)和系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的研究工作，但那些實驗極少能像結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究那樣強有力地解釋難題?！?/p>

達塔同意結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法的強大作用?！拔艺J為它確實是未來的先兆，”他說，“它感覺就像是未來?！?/p>

資料來源QuantaMagazine