癲狂夢醒湯聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療恢復(fù)期大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的臨床研究

宋雪云，王少偉，吳勝峰，彭 亮，李 曼

缺血性腦卒中(IS)是多種原因?qū)е碌哪X組織血液供應(yīng)障礙，從而出現(xiàn)缺血缺氧及組織壞死、神經(jīng)功能障礙的一組臨床綜合征，占全部腦卒中的60%～80%，是我國最常見的腦卒中類型[1]。國際上廣泛使用的類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中(AIS)試驗(yàn)(TOAST試驗(yàn))的病因分型中，大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中(LAA-IS)是臨床最常見類型之一[2]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，中西醫(yī)結(jié)合治療IS恢復(fù)期方面的臨床研究取得了較大發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，血脂代謝異常在IS的發(fā)生及進(jìn)展中具有重要作用[3]。他汀類藥物作為多效性降脂藥物，已成為西醫(yī)臨床治療的基礎(chǔ)措施，其中阿托伐他汀鈣片是一種具有代表性的他汀類藥物。中醫(yī)根據(jù)IS的臨床表現(xiàn)可將其歸于“中風(fēng)”范疇，認(rèn)為其恢復(fù)期為本虛標(biāo)實(shí)之證，而痰瘀阻絡(luò)是其核心病理環(huán)節(jié)，故治法宜以理氣化痰、活血化瘀、通暢腦脈為主。癲狂夢醒湯是清代著名醫(yī)家王清任的經(jīng)典名方，具有平肝散郁、祛邪除痰之功效。藥理研究顯示，癲狂夢醒湯對動(dòng)脈粥樣硬化(AS)具有延緩和抑制作用，對腦神經(jīng)元具有修復(fù)與保護(hù)作用[4]。但目前關(guān)于癲狂夢醒湯治療LAA-IS恢復(fù)期病人的相關(guān)報(bào)道較少。為此本研究采用癲狂夢醒湯聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療恢復(fù)期LAA-IS，觀察其臨床療效以及對病人頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、血脂和血清血栓素B2(TXB2)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省第七人民醫(yī)院2018年1月—2020年1月收治的100例LAA-IS恢復(fù)期病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，每組50例。觀察組，男29例，女21例；年齡45～75(58.6±7.9)歲；基礎(chǔ)疾?。焊咧Y28例，冠心病23例，高血壓31例，糖尿病25例；病程15～90(49.3±12.5)d。對照組，男27例，女23例；年齡48～73(60.1±7.2)歲；基礎(chǔ)疾?。焊咧Y29例，冠心病22例，高血壓33例，糖尿病27例；病程15～87(47.9±11.8)d。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河北省第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) IS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，病因分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)[1]。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) LAA-IS恢復(fù)期痰瘀阻絡(luò)證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]。主癥：偏癱，神識(shí)昏蒙，言語謇澀或不語，口舌歪斜，感覺消失或減退；次癥：頭暈，頭昏，痰多而黏；舌脈象：舌質(zhì)黯淡，舌苔薄白或白膩，脈弦滑。以上主癥≥1項(xiàng)+次癥≥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷，多型證候病人以其出現(xiàn)的主要證型為主。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足痰瘀阻絡(luò)型LAA-IS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，病程2周至3個(gè)月；③對本臨床試驗(yàn)知情且自愿簽署知情同意書；④既往無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及腦外傷史；⑤年齡40～75歲；⑥病情穩(wěn)定，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分為5～20分。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1個(gè)月內(nèi)有急性感染病史；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病或肝腎功能不全者；③對本研究使用藥物過敏及妊娠期、哺乳期病人；④合并本研究涉及藥物使用禁忌證者；⑤伴精神疾病、酒精或藥物濫用史及判斷依從性可能不佳者。

1.2 治療方法 兩組均予以相同的二級(jí)預(yù)防和康復(fù)訓(xùn)練。對照組口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥生產(chǎn)，每片20 mg，產(chǎn)品批號(hào)：171103、190102)治療，每次20 mg，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予癲狂夢醒湯治療，處方：桃仁24 g，甘草12 g，香附、蘇子(研)各10 g，柴胡、木通、半夏、大腹皮、赤芍、陳皮、桑皮、青皮各9 g；煎服方法：每日1劑，每劑水煎取汁200 mL，早晚餐前溫服，每次100 mL。兩組均連續(xù)治療8周后評(píng)估療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：病殘程度0級(jí)，NIHSS評(píng)分減少≥90%；顯著進(jìn)步：病殘程度1～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少46%～89%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分減少<18%或增加；惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%。

1.3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：證候積分減少≥95%，中醫(yī)癥狀、體征或基本消失；顯效：證候積分減少70%～94%，中醫(yī)癥狀、體征明顯改善；有效：證候積分減少30%～69%，中醫(yī)癥狀、體征好轉(zhuǎn)；無效：證候積分減少<30%，中醫(yī)癥狀、體征未改善，甚或加重[5]。

1.4 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候量化標(biāo)準(zhǔn)[5]：根據(jù)痰瘀阻絡(luò)證每項(xiàng)主癥、次癥的嚴(yán)重程度(無、輕、中、重)，每項(xiàng)主癥分別計(jì)0分、2分、4分、6分，每項(xiàng)次癥分別計(jì)0分、1分、2分、3分，舌脈象無計(jì)0分，有計(jì)1分。各項(xiàng)積分之和為中醫(yī)證候積分，總分0～42分，積分越高，表示病人中醫(yī)癥狀、體征越嚴(yán)重。②NIHSS[6]：包含意識(shí)水平、肢體運(yùn)動(dòng)、感覺等15個(gè)項(xiàng)目，用于評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，總分0～42分，評(píng)分越高，代表被調(diào)查者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。③頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積測定：采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE生產(chǎn)，Logiq700型)，探頭頻率5～10 MHz，病人取去枕仰臥位，頸總動(dòng)脈距分叉處1.5 cm測量遠(yuǎn)場血管壁的IMT，取3次測量的平均值，IMT≥1.5 mm為存在斑塊。分別測量每個(gè)斑塊的3條直徑，其中較大的2條直徑的乘積即為斑塊面積。④血脂指標(biāo)檢測：治療前后分別采集所有病人空腹肘靜脈血3 mL，離心分離血清，運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀(日本HITACHI生產(chǎn)，型號(hào)7600-120)測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度。⑤血清TXB2、hs-CRP水平檢測：使用γ放射免疫計(jì)數(shù)器(安徽中科中佳生產(chǎn)，型號(hào)GC-1200)以放射免疫法(北京福瑞生物)檢測血清TXB2濃度；選用特定蛋白儀(深圳國賽生產(chǎn)，型號(hào)Omlipo)及其配套試劑盒(免疫比濁法)測定血清hs-CRP含量，操作均按說明書。⑥安全性評(píng)價(jià)：用藥期間詳細(xì)記錄每位受試者副作用的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組綜合療效、中醫(yī)證候療效比較 治療后，觀察組綜合療效、中醫(yī)證候療效總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1、表2。

表1 兩組綜合療效比較

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候積分和NIHSS評(píng)分比較 與治療前比較，兩組治療后中醫(yī)證候積分和NIHSS評(píng)分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后中醫(yī)證候積分和NIHSS評(píng)分降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分和NIHSS評(píng)分比較

2.3 兩組頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積比較 與治療前比較，兩組治療后頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積均明顯縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積縮小更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積比較(±s)

2.4 兩組血脂指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后血清TC、TG、LDL-C均明顯下降，血清HDL-C明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后血清TC、TG、LDL-C下降更明顯，血清HDL-C上升更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血脂指標(biāo)比較(±s) 單位：mmol/L

2.5 兩組血清TXB2、hs-CRP水平比較 與治療前比較，兩組治療后血清TXB2、hs-CRP水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后血清TXB2、hs-CRP含量降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血清TXB2、hs-CRP水平比較(±s)

2.6 不良反應(yīng)比較 兩組病人均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

近年來，我國腦血管病發(fā)病率逐年上升，且病死率高于心血管、腫瘤等疾病。我國IS病人發(fā)病后1年病死率為14.4%～15.4%，致殘率為33.4%～33.8%[7]。阿托伐他汀鈣片是目前國際上循證研究證據(jù)最多、臨床應(yīng)用最廣泛的他汀類藥物，該藥物在體內(nèi)可有效抑制肝臟3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，提高低密度脂蛋白(LDL)受體活性和數(shù)量，抑制膽固醇合成，降低膽固醇和脂蛋白濃度，最終可使TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高。另外，阿托伐他汀鈣片還具有獨(dú)立于降脂外的其他藥理作用，如降低炎癥反應(yīng)、預(yù)防血栓形成、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)功能等。徐庶等[8]研究證實(shí)，阿托伐他汀鈣片可通過縮小或軟化頸動(dòng)脈斑塊，改善AS情況。

中風(fēng)病作為古代四大難癥(風(fēng)、癆、臌、膈)之一，至今仍嚴(yán)重威脅人類健康。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)病基本病機(jī)總屬陰陽失調(diào)，氣血逆亂，氣郁痰火；病位在腦，與心、肝、脾、腎密切相關(guān)；病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎陰虛或氣虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)[9]。中風(fēng)病病機(jī)復(fù)雜，LAA-IS恢復(fù)期病人因急性期正氣奮起抗邪，加之肢體功能活動(dòng)障礙，肝腎不足，氣血虧虛，故常見氣血耗傷更甚之象，因而運(yùn)化無力，痰聚血停，阻滯于脈絡(luò)。故針對痰瘀阻絡(luò)型LAA-IS恢復(fù)期病人治宜益氣祛痰、活血通絡(luò)。本研究中所用的癲狂夢醒湯是清·王清任從痰瘀治療癲狂學(xué)術(shù)思想的充分體現(xiàn)，而中風(fēng)病與王清任所認(rèn)為的“癲狂證”病因是氣血凝滯，治療采用活血化瘀、豁痰開竅之法的理論相一致，因此，在臨床上可將該中藥湯劑用于治療LAA-IS恢復(fù)期病人。方中桃仁破血祛瘀，為君藥。香附、柴胡疏肝解郁；大腹皮利水降氣，使邪氣下走，清氣上升滋養(yǎng)腦髓；赤芍涼血散瘀；陳皮和胃氣、化濕濁；桑皮肅降肺氣、通調(diào)水道；青皮破肝氣、順暢胸腹氣機(jī)，共為臣藥。蘇子、半夏開通心竅、降逆化痰；木通清降心火，利水泄熱，共為佐藥。甘草為使藥，可調(diào)和諸藥，避免破氣、破血藥之燥烈。諸藥相合共奏行氣祛痰、活血逐瘀之功，使氣血順暢，郁解痰消，清竅開通。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效、治療后中醫(yī)證候積分、NIHSS評(píng)分均明顯優(yōu)于對照組，提示將癲狂夢醒湯聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療LAA-IS恢復(fù)期病人，可進(jìn)一步提高療效，促進(jìn)病人神經(jīng)功能的恢復(fù)，且并未發(fā)生與之相關(guān)的明顯副作用，安全性較高。

臨床研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈是AS和斑塊形成常見的受累血管之一，頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)斑塊與IS的發(fā)生密切相關(guān)[10]。隨著年齡增長，IS病人頸部動(dòng)脈血管彈性下降，血管內(nèi)壁漸進(jìn)性損傷可增加頸動(dòng)脈IMT，直至管壁AS和斑塊形成。研究表明，IMT與CAS斑塊面積增加可導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，腦組織血液灌注不足，則形成腦缺血性疾病，CAS能直接反映腦動(dòng)脈病變程度[11]。TXB2是血清血栓素A2(TXA2)的主要代謝產(chǎn)物，能反映機(jī)體TXA2表達(dá)情況，而TXA2由血小板產(chǎn)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)可致血小板活化，引起二磷酸腺苷等的釋放，并使血小板表面一系列酶激活，加速TXA2合成，故通過檢測血清TXB2可反映血小板功能。本研究中兩組治療后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積均明顯縮小，血清TXB2水平降低，并均以觀察組的改善更明顯，這可能與癲狂夢醒湯所具有的相關(guān)藥理作用有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，癲狂夢醒湯具有抑制和延緩AS的作用[12]。馮君等[13]認(rèn)為，中醫(yī)“痰濁血瘀”病理機(jī)制與AS后發(fā)生的血小板功能變化及血液的高黏性等呈一致性變化，故推測作用機(jī)制可能為：癲狂夢醒湯具有活血化瘀的功效，因而可發(fā)揮降低血液黏滯性、抗血小板聚集的作用。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桃仁對心腦血管系統(tǒng)的藥理作用主要是抗凝血、抗血小板聚集和抗血栓形成，同時(shí)能增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善血流動(dòng)力學(xué)；赤芍的主要活性成分赤芍總苷通過抗血小板聚集、降低血液黏稠度、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、延長血栓形成時(shí)間等多靶點(diǎn)干預(yù)，達(dá)到抗凝、抗栓及改善血液流變學(xué)的效果[14-15]。

高脂血癥和炎性反應(yīng)在AS和血栓形成過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，脂質(zhì)代謝異常是AS最重要的危險(xiǎn)因素之一[16]。AS過程復(fù)雜，由于某些原因?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞損傷后，血脂和單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜下間隙，后者不斷攝取脂質(zhì)后轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞在沉積的脂質(zhì)及局部形成的細(xì)胞、炎性因子等病理因素的刺激下發(fā)生轉(zhuǎn)化、增殖，并遷移至內(nèi)膜，最終形成AS斑塊。因此，TC、TG、LDL-C水平異常升高，HDL-C水平異常降低，具有致AS作用，調(diào)節(jié)血脂水平對防治AS及斑塊形成具有重要意義。炎癥反應(yīng)參與了AS的發(fā)生發(fā)展。一方面，炎癥反應(yīng)能引起血管壁損傷，使血小板迅速激活并大量聚集、黏附，形成不穩(wěn)定斑塊；另一方面，炎性因子對不穩(wěn)定斑塊部位的局部免疫反應(yīng)具有促進(jìn)作用，能推動(dòng)血管細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致IS的發(fā)生。hs-CRP作為非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，已被視為IS疾病療效和預(yù)后評(píng)估的臨床指標(biāo)之一。晏子俊等[17]指出，血清hs-CRP水平可反映AS性腦梗死病人斑塊的炎癥程度及不穩(wěn)定程度，血清hs-CRP水平明顯升高與病人CAS性斑塊的形成密切相關(guān)。余劉勤等[18]研究顯示，柴胡中主要成分柴胡皂苷可使實(shí)驗(yàn)性高脂血癥動(dòng)物的TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高；柴胡皂苷還能通過抑制核因子κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，有效緩解炎癥性疾病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘇子油能夠降血脂和抗AS；甘草酸可通過改善小鼠血脂水平，降低炎癥反應(yīng)，起到較佳的消退早期AS斑塊的作用[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血脂、TXB2、hs-CRP水平均明顯優(yōu)于對照組。因此，調(diào)節(jié)血脂和抗感染可能是本研究加用癲狂夢醒湯治療恢復(fù)期LAA-IS實(shí)現(xiàn)增效的部分關(guān)鍵機(jī)制。

綜上所述，癲狂夢醒湯聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療恢復(fù)期LAA-IS能明顯改善病人中醫(yī)證候、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)及縮小頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積，并能進(jìn)一步改善血脂及下調(diào)血清TXB2、hs-CRP的表達(dá)水平，整體療效確切，且安全性較好。但本研究結(jié)論尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。