茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效及對(duì)炎性因子、血管內(nèi)皮功能的影響

饒春燕，張 莉，杜 娟

慢性心力衰竭(CHF)是心肌病、心肌梗死等原因引起的心室充盈功能低下或射血能力下降的一種臨床綜合征，是多數(shù)心血管疾病的終末階段，具有發(fā)病率高、預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)[1]。研究表明，CHF的病理過(guò)程復(fù)雜，主要涉及血流動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌因子改變導(dǎo)致的心室重塑等[2]。心肌組織中炎性因子的激活與CHF的發(fā)展關(guān)系密切，炎性因子通過(guò)各種途徑參與CHF的病情進(jìn)展、促進(jìn)心肌重構(gòu)、加速心功能受損[3]。此外，血管內(nèi)皮舒張功能不全也是加速CHF進(jìn)程的關(guān)鍵因素之一[4]。目前，臨床多用利尿、強(qiáng)心和擴(kuò)張血管等方法治療CHF，但仍存在治療效果有限、復(fù)發(fā)率高、病人生活質(zhì)量下降等問(wèn)題。研究表明，聯(lián)合用藥能提高CHF的治療效果，明顯改善病人的心功能[5]。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)選擇特異性抑制劑，具有改善心肌細(xì)胞功能、抑制心肌重塑、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用[6]。茯苓溫腎膠囊是在真武湯基礎(chǔ)上增加人參、丹參兩味藥研制而成，具有益氣溫陽(yáng)、活血利水之效，在降低CHF病人B型鈉尿肽(BNP)水平、抑制心肌細(xì)胞凋亡方面效果顯著[7]。本研究以66例CHF病人為研究對(duì)象，觀察茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定對(duì)CHF病人炎性因子和血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年5月湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院收治的CHF病人66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組33例。對(duì)照組，男12例，女21例；年齡50～75(62.87±7.48)歲；病程4～10(6.84±1.23)年；CHF類型：缺血性15例，非缺血性18例；合并疾病：高血壓7例，冠心病8例，糖尿病4例；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)9例。觀察組，男16例，女17例；年齡52～78(63.12±8.14)歲；病程4～12(7.22±1.34)年；CHF類型：缺血性12例，非缺血性21例；合并疾?。焊哐獕?例，冠心病11例，糖尿病2例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)9例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》：①運(yùn)動(dòng)耐量降低，液體潴留，存在其他心源性或非心源性疾病；②二維超聲心動(dòng)圖檢查顯示左心室收縮功能下降，診斷為心包、心肌或心瓣膜疾病；③心電圖檢查顯示存在心律失常、心肌損害、左心室肥厚等；④BNP<35 ng/L或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)<125 ng/L時(shí)不支持CHF診斷；⑤胸部X線片檢查顯示心臟增大、肺水腫和肺淤血等[8]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證為心腎陽(yáng)虛夾瘀證，主癥為心中悸動(dòng)、氣短乏力、呼吸困難、胸悶胸痛、四肢冰冷；次癥為口唇紫暗、面色灰暗、下利便溏、尿少色清，四肢水腫；舌脈為舌質(zhì)暗淡、脈沉細(xì)無(wú)力或澀或結(jié)代[9]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床檢查符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡≥18歲；③左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%，NYHA心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；④病人及家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)；⑤近期未服用過(guò)影響檢驗(yàn)指標(biāo)的藥物。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)診斷為急性心肌梗死或先天性心臟病者；②存在嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③經(jīng)檢查存在惡性腫瘤者；④存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，難以配合治療者。

1.4 治療方法

1.4.1 一般治療 治療期間均給予低鹽低脂飲食，接受標(biāo)準(zhǔn)化CHF治療，給予利尿劑復(fù)方呋塞米片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980175)，每次1片(20 mg)，每天1次；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)培哚普利片(天津施維雅制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053)，每次1片(4 mg)，每天1次，服藥期間監(jiān)測(cè)血壓、血鉀水平；β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391)，起始劑量6.25 mg，最大劑量不超過(guò)25 mg，每天2次，服藥期間監(jiān)測(cè)血壓、心率；醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070)，每次1片(20 mg)，每天1次，服藥期間監(jiān)測(cè)血鉀；必要情況下給予洋地黃類藥物治療，靜脈注射毛花苷-C，每次0.4 mg，每天1次或2次，治療3 d后可改為口服地高辛片，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4.2 對(duì)照組 在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上服用鹽酸伊伐布雷定片(商品名：可蘭特，法國(guó)施維雅公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150217)，起始劑量每次2.5 mg，每天2次，根據(jù)治療效果調(diào)整用量，每次最大劑量≤7.5 mg，每天2次，連續(xù)用藥3個(gè)月。治療期間控制病人心率在60次/min左右，若出現(xiàn)頭暈、疲勞、血壓過(guò)低或心率緩慢等癥狀，需下調(diào)用量。

1.4.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服茯苓溫腎膠囊(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，規(guī)格：每粒0.4 g)，每次3粒，每天3次，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心功能 彩色多普勒超聲診斷儀于治療前后檢測(cè)病人的心功能指標(biāo)，包括左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)和LVEF。

1.5.2 炎性因子 于治療前后采取兩組病人外周靜脈血5 mL，離心后(3 000 r/min，5 min)取上清液低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)病人的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和核因子-κB(NF-κB)水平；采用免疫熒光法檢測(cè)病人的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.5.3 血管內(nèi)皮功能 酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平；采用放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)；采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)病人的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和肱動(dòng)脈非內(nèi)皮依賴性舒張功能(NMD)。

1.6 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后臨床癥狀基本消失，NYHA心功能恢復(fù)至Ⅰ級(jí)或提高2級(jí)以上，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：治療后臨床癥狀部分消失，NYHA心功能提高1級(jí)但未至Ⅰ級(jí)，中醫(yī)證候積分減少30%～<70%；無(wú)效：治療后臨床癥狀未改善或有加重趨勢(shì)，心功能惡化，中醫(yī)證候積分減少<30%或升高。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組LVEDV、LVESV水平均較治療前明顯降低，LVEF水平均較治療前明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組LVEDV和LVESV水平降低，LVEF水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后炎性因子指標(biāo)比較 治療后，兩組血清IL-6、NF-κB、TNF-α和hs-CRP水平均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組IL-6、NF-κB、TNF-α和hs-CRP水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎性因子指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療后，兩組血清NO、NOS、FMD和NMD水平均較治療前明顯升高，血清ET-1水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組血清NO、NOS、FMD和NMD升高，ET-1水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較(±s)

3 討 論

CHF初期，病人多表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難或端坐呼吸，隨著病程進(jìn)展，出現(xiàn)咳粉紅色泡沫狀痰、咯血、頭暈乏力、下肢水腫、少尿及腎功能損害等，若未及時(shí)就醫(yī)，會(huì)嚴(yán)重威脅病人的生命健康[10]。CHF病人多合并其他臟器疾病，若單純采用標(biāo)準(zhǔn)的CHF治療方法，仍有部分病人心率不能達(dá)標(biāo)，且存在腸胃不適、中毒等不良反應(yīng)[11]。伊伐布雷定是一種新型的減緩心率的藥物。沈利霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可通過(guò)改善血清纖溶系統(tǒng)功能、提高斑塊穩(wěn)定性來(lái)改善老年CHF病人的心肌細(xì)胞功能。已有研究表明，在CHF治療中應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療，能有效提高CHF病人的短期及長(zhǎng)期療效[13]。本研究觀察組采用茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療CHF，其中茯苓溫腎膠囊是由真武湯加味而成，由茯苓、白芍、熟附子、生姜、人參、丹參組成。茯苓味甘、淡，性平，可利水滲濕、健脾寧心；白芍味苦、酸，性微寒，有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛之效；人參味甘、微苦，性溫、平，可補(bǔ)脾益肺、生津安神；熟附子、生姜、丹參，溫陽(yáng)利水而不傷正。諸藥合用，共奏行水祛瘀、溫陽(yáng)益氣之功效。張葉祥等[14]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓溫腎膠囊在治療CHF具有優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)干預(yù)心肌細(xì)胞的凋亡、抑制心肌纖維化程度，改善CHF病人的心功能，從而達(dá)到治療CHF的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，且觀察組心功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，提示茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療臨床效果優(yōu)于單純西藥治療，能有效改善CHF病人的心功能。

炎癥反應(yīng)是CHF發(fā)展的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP的含量與CHF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，當(dāng)CHF病人心肌細(xì)胞受損時(shí)，機(jī)體的hs-CRP水平會(huì)明顯升高；TNF-α和IL-6均為可誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞因子，其通過(guò)誘導(dǎo)心室重構(gòu)，促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡；NF-κB是參與炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，活化后可調(diào)控TNF-α和IL-6的表達(dá)，是CHF進(jìn)展的重要介質(zhì)[15-16]。本研究顯示，治療后，觀察組IL-6、NF-κB、TNF-α和hs-CRP水平均低于對(duì)照組，提示茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療能有效抑制CHF病人的炎性因子表達(dá)水平，延緩CHF進(jìn)展。分析其原因可能與伊伐布雷定可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的代謝功能，減少炎性因子對(duì)心肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。此外，有研究表明，茯苓含有β-茯苓聚糖等物質(zhì)，可明顯增加心肌的收縮力；丹參可改善心肌細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，抑制血小板聚集，諸藥相伍，可共同發(fā)揮抗炎強(qiáng)心之效[7]。在CHF早期，會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮功能受損，當(dāng)維持血管內(nèi)皮功能平衡的NO、NOS和ET-1異常時(shí)，血管內(nèi)皮功能會(huì)出現(xiàn)障礙，增加血管阻力，加重心肌壞死和纖維化，而活性正常的血管因子可調(diào)節(jié)肱動(dòng)脈FMD和NMD水平，穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能[17]。本研究顯示，治療后，觀察組血清NO、NOS、FMD和NMD高于對(duì)照組，ET-1水平低于對(duì)照組，表明茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療能有效改善CHF病人的血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療CHF能有效改善病人的心功能，降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，提高血管內(nèi)皮功能。但關(guān)于茯苓溫腎膠囊聯(lián)合伊伐布雷定改善CHF病人心肌功能的作用機(jī)制，有待后續(xù)深入研究。