基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討孫思邈《千金方》治療心悸用藥規(guī)律

閆龍美，張京春，艾玉珍，張 珊，邢雅璇

心悸是指病人自覺心中悸動，驚悸不安，甚則不能自主的一種臨床病癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中各種原因引起的心律失常，以心慌、煩躁不安為主要臨床表現(xiàn)，均屬中醫(yī)“心悸”范疇。歐洲心律協(xié)會認(rèn)為心律失常是導(dǎo)致心悸的首要原因[1]。調(diào)查顯示，我國每年心源性猝死事件高達(dá)54.4萬例，其中80%以上由惡性心律失常引起[2]。我國心律失常患病人數(shù)逐年遞增，影響人類健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗心律失常藥物具有一定的藥物不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合治療心律失常效果顯著且副作用較少[3]。孫思邈是隋唐著名中醫(yī)藥學(xué)家，被尊為“藥王”，主要著作有《備急千金要方》與《千金翼方》，合稱《千金方》，系統(tǒng)總結(jié)了唐代以前醫(yī)學(xué)成就，具有較高的學(xué)術(shù)水平和臨床價值，被譽為我國最早的一部醫(yī)學(xué)百科全書[4]。張京春教授，長期致力于宮廷醫(yī)學(xué)研究工作，擅長運用宮廷醫(yī)學(xué)相關(guān)理論治療心律失常。因此，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討唐代孫思邈治療心悸病證的臨證診療思路，以期指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 資料來源 整理唐代醫(yī)籍《千金方》所收載的治療心悸的方藥，納入研究方劑共71首。

1.2 數(shù)據(jù)篩選 在《千金方》中篩選含有“心悸”“怔忡”“驚悸”“心忪”“忪悸”等字樣的條文，并將條文中含有明確藥物組成的處方予以錄入，藥物組成相同但處方名稱不同的處方僅錄入1次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 以《中華人民共和國藥典》[6]及《中華本草》[7]為標(biāo)準(zhǔn)，對所納入中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。如把麥冬、麥門冬合并統(tǒng)計為麥冬，生地黃汁、干地黃、生地黃合并統(tǒng)計為生地黃，對于未在《藥典》《中藥學(xué)》中收錄的一些特殊藥物，如莽草、杜蘅、荊瀝、荏子、松脂、銀屑、銅青、鐵精、黃鐵、空青、菴閭子、胡燕屎、鐘乳石等，參考其所在原著中功效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將數(shù)據(jù)錄入Excel 2010軟件，建立處方數(shù)據(jù)庫，將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入統(tǒng)計軟件 IBM SPSS Statistics 23及數(shù)據(jù)挖掘軟件 IBM SPSS Modeler 18.0，對數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則(Apriori算法)及聚類分析(Ward法)。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 共納入處方71首，使用藥物共計144味，所有藥物出現(xiàn)905次，使用頻次≥9次的藥物有26味。前10味分別為甘草、人參、桂心、茯苓、當(dāng)歸、大棗、遠(yuǎn)志、麥冬、白芍、干姜。詳見表1。

表1 處方中使用頻次≥9次的藥物分布(n=71)

2.2 常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)挖掘軟件，采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對高頻藥物(使用頻率≥9%)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低條件支持度為15%，最小規(guī)則置信度為80%，最小規(guī)則支持度為15%，得到《千金方》中治療心悸病證藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則情況，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示。詳見表2、圖1。

表2 藥物的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 單位：%

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度≥15%，置信度≥80.00%)

2.3 常用藥物的聚類分析 運用 IBM SPSS Statistics 23 軟件中的Ward聯(lián)結(jié)聚類算法對高頻藥物(使用頻率≥9%)共26味藥物進(jìn)行聚類分析。結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論共得出中藥聚類組合7個。詳見圖2、表3。

圖2 藥物聚類分析譜系圖

表3 藥物聚類組合

3 討 論

3.1 從虛論治 心悸發(fā)展源遠(yuǎn)流長，歷代醫(yī)家總結(jié)心悸病機總屬“本虛標(biāo)實、虛實夾雜”，以虛為本，痰濁、水飲、血瘀為標(biāo)，兩者互為因果，相互影響。早在唐朝時期孫思邈就在《備急千金要方》中提出“因虛致悸”的觀點，認(rèn)為“陽氣外擊，陰氣內(nèi)傷，傷則寒，寒則虛，虛則驚掣心悸”，外邪襲心，耗傷氣陰，損及陽氣，陽虛則寒致悸。孫思邈傳承古法，治療心悸從虛論治，益氣溫陽。本研究通過分析71首心悸治療處方及144味中藥的用藥頻數(shù)得出使用頻數(shù)≥9次的26味高頻核心藥物，治療心悸病出現(xiàn)頻次位于前10味的藥物分別是甘草、人參、桂心、茯苓、當(dāng)歸、大棗、遠(yuǎn)志、麥冬、白芍、干姜，其中補虛藥占8味，因虛不能自護(hù)“君主之官”則驚悸不寧，多用補益之品以療疾固本。

治療心悸病出現(xiàn)頻次位居前兩位的中藥分別是甘草和人參，尤重補益心氣。甘草用藥頻次最高為73.2%，歸心經(jīng)走中焦，入脾胃助氣血生化，有益氣復(fù)脈之功。人參用藥頻次為71.8%，譽為“補氣之圣藥”《神農(nóng)本草經(jīng)》[8]記載人參“主補五臟，安精神，止驚悸”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘草次酸通過作用于HERG通道來抗心律失常，人參皂苷Rg1能使由缺血性/再灌注引起的心律失常的發(fā)生率顯著降低[9-10]?？梢姡瑢O思邈治療心悸謹(jǐn)守病機，體現(xiàn)中醫(yī)“治病求本”特色，承《內(nèi)經(jīng)》“邪之所湊，其氣必虛”的理論思想，補虛以扶助正氣，使機體達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的狀態(tài)。氣虛進(jìn)一步發(fā)展可致陽虛，《素問·生氣通天論》曰：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”[11]。孫思邈則善用溫陽藥鼓動心陽，暢通血脈。從研究結(jié)果顯示“桂心-細(xì)辛”，桂心，味辛性甘微溫，歸心經(jīng)，甘溫助陽，溫通經(jīng)脈，平?jīng)_降逆止悸動；細(xì)辛溫入少陰腎經(jīng)以通陽散結(jié)，腎陽充足則上濟(jì)心，二者相合溫助心陽使陽氣充沛。近現(xiàn)代中國中醫(yī)學(xué)泰斗張錫純也認(rèn)為心悸病因虛所致，臟腑陰陽氣血虧虛，辨證施治，創(chuàng)立多首補虛方以彰后世醫(yī)家[12]。國醫(yī)大師鄧鐵濤在治療心悸早期階段也注重補益心氣，因其所處地域及氣候環(huán)境所致，喜用出自《千金方》之名方溫膽湯益氣除痰[13]。

3.2 巧用風(fēng)藥 《備急千金要方·卷第十三·心虛實第二》以“防風(fēng)丸”治“脈虛悸跳不定，乍來乍去”。從“悸跳不定，乍來乍去”可見風(fēng)邪善行數(shù)變致病之跡，用“防風(fēng)丸”以風(fēng)治風(fēng)，祛風(fēng)止悸。《諸病源候論》[14]中也指出心悸“為風(fēng)邪所乘”，風(fēng)性主動屬陽，心為“火臟”亦屬陽，同氣相求，風(fēng)邪易擾心神。風(fēng)邪有內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)之分，其性質(zhì)和致病特征有相通之處，均有易行無定處和變化無常的特性[15]。心悸和風(fēng)的關(guān)系密切，現(xiàn)代藥理研究表明，風(fēng)藥有抑制血小板聚集和血栓形成、抗心律失常、增加心臟血流量的作用[15-16]。

風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪常兼夾他邪，上乘犯心，痹阻心脈，心失所養(yǎng)，心惕不寧，風(fēng)藥有疏風(fēng)散邪、調(diào)暢氣機、勝濕祛痰、引經(jīng)報使之功[17]。孫思邈祛風(fēng)邪擅用防風(fēng)，防風(fēng)質(zhì)松而潤，祛風(fēng)之力較強，為“治風(fēng)之通用藥”，同時，常配伍補氣藥和活血藥來增強療效。本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則中藥對人參-防風(fēng)規(guī)則置信度為100.00%?！秱浼鼻Ы鹨健ぞ淼谑っ}極第四》[18]：“心風(fēng)之狀，多汗惡風(fēng)?！憋L(fēng)邪殃及心脈，心氣奮力抗邪，正邪交爭則汗出，用辛散透邪之防風(fēng)以宣散邪氣。汗為心之液，邪氣盤踞日久，汗出過多則更損心氣?？趾钩鲞^多，心氣虧虛悸動益甚，重用人參大補元氣。 人參補氣息內(nèi)風(fēng)，防風(fēng)辛散祛外風(fēng)，兩藥相合，一補一散，散中有補，補中有散，可稱祛邪補虛之典范?！秱浼鼻Ы鹨健ぞ淼诎恕ぶT風(fēng)第二》：“荊瀝湯”治“厲風(fēng)傷心”。 治療心悸巧用風(fēng)藥配伍活血藥。在《素問·痹論》中提到“心痹者，脈不通”常導(dǎo)致“心下鼓”，脈絡(luò)瘀阻引發(fā)心下悸動不安。孫思邈治療心悸祛風(fēng)與活血并行，風(fēng)藥質(zhì)清善行走散，其竄動之性無所不至，配伍活血藥中可暢通血脈，開其郁結(jié)，使血行風(fēng)自息，風(fēng)祛心自定，可謂“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”。國醫(yī)大師雷忠義分型論治心悸病的基礎(chǔ)上，善加入祛風(fēng)、息風(fēng)定悸之品，從風(fēng)論治心律失常，以提高臨床療效[19]。

3.3 調(diào)神養(yǎng)性 孫思邈與道教淵源頗深，少時善談莊老，后世尊稱為 “妙應(yīng)真人”，道教文化對其醫(yī)學(xué)思想的形成有著潛移默化的影響[20]。在《千金方》中專設(shè)立“養(yǎng)性”“攝生”篇，欲以安定神志，通過調(diào)養(yǎng)性情輔助治療疾病。《千金方》治療心悸方中，多處提到“驚弱多魘”“夢寐恐畏”“善忘恐怖，神志不定”“嗔悲志意不樂”等神志不安的描述，并在《備急千金要方·卷第二十七·道林養(yǎng)性第二》指出：“多思則神殆；多念則志散；多欲則志昏；多愁則心懾；多樂則意溢；多喜則忘昏亂；多愁則百脈不定?！睂O思邈認(rèn)識到心悸病會影響神志，同時精神活動又可對心臟功能產(chǎn)生影響，推崇修身養(yǎng)性來調(diào)節(jié)神志，治心須顧調(diào)神，調(diào)神須顧養(yǎng)性，來達(dá)到清心淡薄、心靜神安，百病弗生的境界。故“習(xí)以成性”則“內(nèi)外百病自然不生”，不知養(yǎng)性者“縱服玉液金丹未能延壽”。

孫思邈治療心悸在用藥規(guī)律上喜用安神之品，體現(xiàn)養(yǎng)鎮(zhèn)兼施，剛?cè)岵?jì)的特點。聚三類方有黃芪、五味子、半夏、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、紫石英、茯神、茯苓等，其中安神藥占比一半。《備急千金方·卷第十四·風(fēng)虛驚悸第六》治療心氣虛驚悸夢魘等心神病癥時，孫思邈選用大定心湯和小定心湯，方中以養(yǎng)心藥物為主，稍佐重鎮(zhèn)之品?！肚Ы鸱窖芰x》[21]言：“鎮(zhèn)心者，心氣本虛，虛風(fēng)上擾，煽動君火，而力為之鎮(zhèn)也。”病家終日憂心驚恐，心氣虧虛日漸，無以濡養(yǎng)心神，惡聞聲響，心無所主，魂魄不寧，則驚悸不止，故以茯苓、茯神、遠(yuǎn)志等藥養(yǎng)心安神定悸，紫石英、龍骨等藥鎮(zhèn)心安神定悸。并在劑型選擇上十分考究，多用蜜丸如梧桐子大久服，重鎮(zhèn)之品易傷脾胃，蜜丸味甘補虛減少對脾胃的傷害，以上充分體現(xiàn)孫氏養(yǎng)心兼顧鎮(zhèn)心，鎮(zhèn)心不忘養(yǎng)心的用藥特色。現(xiàn)代藥理證實，遠(yuǎn)志和茯苓等養(yǎng)心安神藥有對抗心肌缺血和保護(hù)心腦血管的作用，重鎮(zhèn)安神等礦物質(zhì)藥有鎮(zhèn)靜催眠調(diào)節(jié)神志的作用[22-24]。目前“雙心醫(yī)學(xué)”重視心臟和神志之間的關(guān)系，提倡從心臟和心理為出發(fā)點進(jìn)行研究[25]。

4 小 結(jié)

本研究通過運用數(shù)據(jù)挖掘的方法對《千金方》治療心悸處方的用藥規(guī)律及組方規(guī)律進(jìn)行深入分析，得到孫思邈治療心悸“從虛論治”“巧用風(fēng)藥”“調(diào)神養(yǎng)性”的用藥特色。尊崇仲景先方，汲取方書之精粹，尊經(jīng)而不泥古，融入個人經(jīng)驗，以益氣溫陽為法，據(jù)五行理論選方用藥，調(diào)攝神志修身養(yǎng)性。此次研究以《千金方》為依托，發(fā)揚和傳承孫思邈學(xué)術(shù)思想，以期“厚德過于千金，遺法傳于百代”，為臨床診療提供一定的參考價值，本研究尚缺乏一定的臨床證實，建議結(jié)合臨床實踐酌情使用。