基于隨機對照試驗系統(tǒng)評價腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的療效

馮娟　閆奎坡　朱翠玲　孫彥琴　郭雨晴　徐亞洲　劉曉萌

摘要 目的：評價腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的療效及對血脂、血液流變學(xué)的影響。方法：全面檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻（CBM）從建庫至2019年12月已發(fā)表的相關(guān)文獻，對收集數(shù)據(jù)進行效應(yīng)量合并，采用RevMan5.3進行Meta分析。結(jié)果：最終納入26篇文獻，4 380例受試者;腦心通膠囊聯(lián)合西藥能顯著提高患者心絞痛療效（RR=0.43，95%CI為0.36～0.52，Z=8.87，P<0.000 01）、心電圖療效（RR=0.48，95%CI為0.41～0.57，Z=8.90，P<0.000 01）和臨床總療效（RR=0.27，95%CI為0.13～0.57，Z=3.47，P=0.0005）;降低TC（MD=-0.80，95%CI為-0.94～-0.67，Z=12.04，P<0.000 01）、TG（MD=-0.44，95%CI為-0.56～-0.32，Z=7.00，P<0.000 01）、LDL（MD=-0.44，95%CI為-0.53～-0.35，Z=9.61，P<0.000 01）;升高HDL（MD=0.13，95%CI為0.07～0.19，Z=4.00，P<0.000 1）;降低全血黏度高切（MD=-1.22，95%CI為-1.69～-0.75，Z=5.08，P<0.000 1）、低切（MD=-2.38，95%CI為-3.52～-1.23，Z=4.06，P<0.000 1）、血漿黏度（MD=-0.31，95%CI為-0.40～-0.21，Z=6.36，P<0.000 01）;且不增加不良反應(yīng)（RR=1.29，95%CI為0.56～2.98），Z=0.60，P=0.55）。結(jié)論：與西藥比較，腦心通膠囊聯(lián)合西藥具有良好的降血脂、改善血液流變學(xué)的作用，能顯著改善患者臨床療效，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，且無明顯的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 腦心通膠囊;冠心病;心絞痛;血脂;血流變;不良反應(yīng);系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To evaluate the efficacy on blood lipids and hemorheology of Naoxintong Capsule in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Literatures in Pubmed，Cochrane Library，EMBase，CNKI，CSPD，CCD，CBM databases were searched to obtain available clinical trials from the establishment of the database to December 2019.Meta analysis was then performed by RevMan5.3.Results：There were 26 articles and 4380 patients included.Naoxintong Capsule combined with western medicine can improve the effect of angina Pectoris（RR=0.43，95%CI 0.36 to 0.52），Z=8.87，P<0.000 01），ECG（RR=0.48，95%CI 0.41 to 0.57 Z=8.90，P<0.000 01） and total clinical efficacy（RR=0.27，95%CI 0.13 to 0.57，Z=3.47，P=0.000 5）; reduced TC（MD=-0.80，95%CI -0.94 to -0.67，Z=12.04，P<0.000 01），TG（MD=-0.44，95%CI -0.56 to -0.32，Z=7.00，P<0.000 01），LDL（MD=-0.44，95%CI -0.53 to -0.35，Z=9.61，P<0.000 01）; increased HDL（MD=0.13，95%CI 0.07 to 0.19，Z=4.00，P<0.000 1）; reduced whole blood viscosity high cut（MD=-1.22，95%CI -1.69? to -0.75，Z=5.08，P<0.000 01），low cut（MD=-2.38，95%CI -3.52 to -1.23，Z=4.06，P<0.000 1），plasma viscosity（MD=-0.31，95%CI -0.40 to -0.21，Z=6.36，P<0.000 01），and adverse reactions not increased（RR=1.29，95%CI 0.56 to 2.98，Z=0.60，P=0.55）.Conclusion：Compared with western medicine，Naoxintong capsule combined with western medicine has a favorable effect on lowering blood lipid and improving blood rheology，which significantly improves the clinical efficacy，reduces the frequency and duration of angina pectoris with no obvious adverse reactions.

Keywords Naoxintong Capsule;Coronary Heart Disease; Angina Pectoris;Blood lipids;Blood rheology; Adverse reactions; Systematic review

中圖分類號：R289.5;R541文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.011

冠心病心絞痛是常見的心血管疾病，心絞痛是其典型臨床表現(xiàn)，根據(jù)發(fā)病特點分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，好發(fā)于40歲以上中老年人群，男性發(fā)病早于女性，近年來呈現(xiàn)年輕化趨勢，發(fā)病率逐年上升，居高不下。西藥作用機制明確，已成為治療的主要手段，能有效減少心血管事件發(fā)生率，但近年來個體間受基因等因素影響出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，且長時間用藥增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生，而中藥具有作用溫和、靶點多、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，成為臨床新型治療方案。腦心通膠囊具有益氣、活血、通絡(luò)等功效，在臨床中已得到廣泛應(yīng)用，并取得顯著療效，大量文獻對其進行了臨床研究報道，但目前尚未發(fā)現(xiàn)對該類臨床研究進行系統(tǒng)評價和總結(jié)。本研究全面搜索了腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照臨床試驗文獻，對其進行系統(tǒng)評價，旨在為冠心病臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、計算機檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻（CBM）從建庫至2019年12月已發(fā)表的相關(guān)文獻。中文檢索詞包括：“腦心通膠囊”“步長腦心通膠囊”“冠心病心絞痛”“穩(wěn)定型心絞痛”“不穩(wěn)定型心絞痛”“胸痹心痛”等;英文檢索詞包括：“Naoxintong capsule”“Buzhangnaoxintong capsule”“coronary heart disease”“angina pectoris”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 研究對象 符合公認的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。人種、性別、年齡不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組給予西藥常規(guī)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊，療程及用量不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2推薦RCT偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行偏倚風(fēng)險評估，包括：1）隨機序列產(chǎn)生;2）分配隱藏;3）盲法;4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;5）選擇性報告研究結(jié)果;6）其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述6項作出“高風(fēng)險（High Risk）”“低風(fēng)險（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判斷。由2名評估員獨立完成，出現(xiàn)分歧時討論解決，必要時交給專業(yè)人士仲裁。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻;2）數(shù)據(jù)不完整或無法獲取原始數(shù)據(jù)文獻;3）非中、英文文獻。4）觀察組或?qū)φ战M受試者數(shù)量小于40;5）動物實驗、病例報道等。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛參照WHO《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》《中國心血管病治療指南和建議》《內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。包括勞累性心絞痛和自發(fā)性心絞痛：1）勞累性心絞痛表現(xiàn)為運動或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。2）自發(fā)性心絞痛表現(xiàn)為胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系，與勞累性心絞痛比較，疼痛持續(xù)時間一般較長，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。未見酶變化，心電圖常出現(xiàn)某些暫時性的S-T段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨發(fā)生或與勞累性心絞痛合并存在。

1.5 資料提取 2名研究者獨立搜索、篩查文獻，采用預(yù)先制作的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）文章基本信息包括作者、年份;2）研究對象的基本情況、干預(yù)措施、療程;3）隨機、盲法和隨訪等;4）結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)。如出現(xiàn)分歧通過討論解決。

1.6 統(tǒng)計分析 使用Review Manager5.3軟件對收集資料進行Meta分析。計數(shù)資料使用相對危險度（RR）效應(yīng)測量指標(biāo)，計量資料，單位統(tǒng)一，使用均方差（MD）效應(yīng)測量指標(biāo);單位不統(tǒng)一，使用標(biāo)準(zhǔn)差（SD）效應(yīng)測量指標(biāo)，均計算其95%置信區(qū)間（95%CI），并制作森林圖和漏斗圖。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗，若P>0.10，I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，說明統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過關(guān)鍵詞共檢索到1 052篇文獻，去除重復(fù)文獻后得到297篇文獻，閱讀全文后，根據(jù)納入標(biāo)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最后納入文獻26篇。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究表 共納入26項RCT[1-26]，4 380例受試者，其中觀察組2 251例，對照組2 129例。26項RCT均對納入研究基本信息進行統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究基本信息見表1。26篇文獻均提及隨機分組，其中4篇文獻[4，16，18，20]提及使用隨機數(shù)字表法，其余文獻未提及具體隨機分配方法;1篇文獻[14]提及使用雙盲法，2篇文獻[7，11]提及使用單盲法;26篇文獻均未對退出、失訪情況進行描述，所有研究對觀察組和對照組的干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)均有具體描述。納入研究偏倚風(fēng)險評估見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛、心電圖和臨床總療效評價 14項研究[1-2，5，7，9-11，13-17，21，25]描述了心絞痛療效，RR=0.43，95%CI為0.36～0.52，整體效果Z=8.87，P<0.000 01;15項研究[1-2，4-5，7，10，11，13，16-19，21-22，26]描述了心電圖療效，RR=0.48，95%CI為0.41～0.57，整體效果Z=8.90，P<0.000 01;6項研究[6，8，18-20，24]描述了臨床總療效，RR=0.27，95%CI為0.13～0.57，整體效果Z=3.47，P=0.000 5，說明腦心通膠囊能顯著改善患者心絞痛、心電圖和臨床總療效。見圖3～5。

根據(jù)心絞痛療效改善率制作漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，說明存在發(fā)表偏倚。見圖6。

2.3.2 血脂療效 16項研究[1-5，7，11，14-15，18-23，25]描述了TC療效，MD=-0.80，95%CI為-0.94～-0.67，整體效果Z=12.04，P<0.000 01;16項研究[1-5，7，10-11，14-15，19-23，25]描述了TG療效，MD=-0.44，95%CI為-0.56～-0.32，整體效果Z=7.00，P<0.000 01;13項研究[1-5，7，10，14-15，20-21，23，25]描述了HDL療效，MD=0.13，95%CI為0.07～0.19，整體效果Z=4.00，P<0.000 1;15項研究[1-5，7，10，14-15，19-23，25]描述了LDL改善情況，MD=-0.44，95%CI為-0.53～-0.35，整體效果Z=9.61，P<0.000 01，說明腦心通膠囊能顯著降低患者TC、TG、LDL水平，升高HDL水平。見圖7～10。

2.3.3 血液流變學(xué)指標(biāo)療效 8項研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度高切療效，MD=-1.22，95%CI為-1.69～-0.75，整體效果Z=5.08，P<0.000 01;8項研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度低切療效，MD=-2.38，95%CI為-3.52～-1.23，整體效果Z=4.06，P<0.000 1;9項研究[6，9，11-12，16-18，25-26]描述了血漿黏度療效，MD=-0.31，95%CI為-0.40～-0.21，整體效果Z=6.36，P<0.000 01，說明腦心通膠囊能顯著改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)。見圖11～13。

2.3.4 不良反應(yīng) 6項研究[2-3，7，15，19，24]記錄了不良反應(yīng)，主要是胃腸道反應(yīng)。RR=1.29，95%CI為0.56～2.98，整體效果Z=0.60，P=0.55，說明腦心通膠囊聯(lián)合西藥不增加患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率。見圖14。

3 討論

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹胸痛”范疇，臨床表現(xiàn)最早見于《靈樞·無邪》篇：“邪在心，則病心痛?！逼浠静C為“陽微陰弦”，即“本虛標(biāo)實”。本虛為氣虛、陰虛、陽虛，以氣虛為主，標(biāo)實為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁，以血瘀為主。腦心通膠囊源自清代王清任補陽還五湯，在其基礎(chǔ)上添加了活血化瘀通絡(luò)藥物，由黃芪、丹參、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、桂枝、牛膝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭組成。全方標(biāo)本兼治起到益氣活血、化瘀通絡(luò)的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，腦心通膠囊具有降低膽固醇與血液黏度、抑制血小板聚集作用，其成分中水蛭、地龍含有大量血栓溶解因子，能迅速溶解血栓，加速建立側(cè)支循環(huán)，從而改善血液微循環(huán)。

血脂代謝異常是冠心病的高危險因素，長期的脂質(zhì)代謝異常，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）通過受損內(nèi)膜進入管壁，并氧化對內(nèi)膜造成進一步損傷，黏附因子表達增加、生長因子和炎癥介質(zhì)合成分泌增加，進而促進斑塊形成和炎癥反應(yīng)，受累的冠脈出現(xiàn)脂質(zhì)和復(fù)合糖類聚集、纖維組織增生、鈣質(zhì)沉積，斑塊形成，導(dǎo)致管壁增厚、官腔狹窄以及管壁彈性降低。Meta分析顯示，腦心通膠囊能顯著降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，具有明顯的降血脂作用。血脂代謝異常引起血液黏度增加，血流動力學(xué)發(fā)生改變，繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、破裂、糜爛并引發(fā)損傷部位血小板積聚，血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈狹窄，冠脈供血不足，進而引發(fā)心肌缺血缺氧。高血脂及高黏血癥等危險因素會加重動脈斑塊和血栓的形成，血栓的形成會影響血流，進而影響組織器官的灌注，引起組織缺血缺氧，引發(fā)心絞痛。Meta分析顯示，腦心通膠囊能改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，具有降低血液黏度的作用。

本系統(tǒng)評價不足之處在于：1）文獻質(zhì)量不高，大多未提及具體的試驗設(shè)計方案，降低了研究的真實性;2）統(tǒng)計學(xué)方法缺陷：只有8篇研究描述了具體隨機方法，其余研究只提到隨機，未交待具體隨機方法;3）只有4篇研究提及分配隱藏、雙盲、失訪等情況，導(dǎo)致選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚存在;4）各研究間療程不一、西醫(yī)常規(guī)治療用藥差異等會增加研究間異質(zhì)性。

綜上所述，腦心通膠囊具有良好的降血脂、改善血液流變學(xué)的作用，能顯著改善冠心病心絞痛患者臨床療效，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，且無明顯的不良反應(yīng)。但受納入文獻質(zhì)量、數(shù)量限制以及偏倚風(fēng)險存在，會過高評估其治療效果，有待大數(shù)據(jù)、高質(zhì)量文獻研究來進一步證實，為腦心通膠囊治療冠心病心絞痛提供更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（2020-01-14收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）