糖化血紅蛋白監(jiān)測(cè)對(duì)妊娠期糖尿病患者的意義

【摘要】目的：探討糖化血紅蛋白水平對(duì)妊娠期糖尿病患者作用及意義。方法：納入2020年1月至2020年12月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院定期產(chǎn)前檢查并分娩的530例妊娠期糖尿病孕婦，另選擇同期健康孕婦530例作為對(duì)照組，分析HbA1c在妊娠期糖尿病中的診斷價(jià)值。同時(shí)分析HbA1c水平對(duì)妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果：（1）HbA1c診斷娠期糖尿病的受試者工作特征曲線下面積為0.573。當(dāng)HbA1c取5.45%作為診斷界點(diǎn)時(shí)，其陰性預(yù)測(cè)值為51.68%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為70.89%，特異度為85.1%。（2）根據(jù)HbA1c水平分為2組：正常組（HbA1c<5.75%），升高組（HbA1c≥5.75%），當(dāng)HbA1c升高組時(shí)發(fā)生巨大兒及妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高（P<0.05）。結(jié)論：在妊娠期糖尿病的管理中，糖化血紅蛋可以作為GDM診斷的有力補(bǔ)充。糖化血紅蛋水平對(duì)于監(jiān)測(cè)妊娠不良結(jié)局有重要意義。

【關(guān)鍵詞】妊娠期糖尿病;糖化血紅蛋白;妊娠結(jié)局

【中圖分類(lèi)號(hào)】R714.256 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】

妊娠期糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus，GDM）是危及母嬰健康的主要妊娠期疾病之一，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，目前GDM在我國(guó)的發(fā)病率已達(dá)17.5%～18.9%[1]。GDM患者出現(xiàn)胎兒畸形、胎兒生長(zhǎng)受限、巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。目前口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）檢查是診斷妊娠期糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其操作繁瑣、患者依從性差。而糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）可以反映既往8～12周的平均血糖水平，不會(huì)受到患者用藥、空腹時(shí)間等影響，作為評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于糖尿病人群的血糖監(jiān)測(cè)及管理中。但目前國(guó)際上仍缺乏HbA1c對(duì)妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究回顧性分析530例GDM患者及530非GDM患者的臨床資料，分析HbA1c在妊娠期糖尿病診斷中的意義。同時(shí)比較不同HbA1c水平對(duì)妊娠結(jié)局的影響，為GDM制定精準(zhǔn)干預(yù)及個(gè)體化分層管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2020年1月至2020年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院定期產(chǎn)前檢查并分娩的530例妊娠期糖尿病孕婦，另選擇同期健康孕婦530例作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：地中海貧血等異常血紅蛋白疾病;合并孕前糖尿病或慢性高血壓病者;合并肝臟、腎臟、心臟等重大臟器疾病。

1.2 資料收集

通過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢索獲取孕婦相關(guān)信息，包括：孕婦年齡、身高、孕前體重、孕期增重、孕產(chǎn)次、OGTT值（空腹、服糖后1h、服糖后2h）、糖化血紅蛋白、分娩方式、分娩孕周、新生兒出生體重，妊娠期并發(fā)癥如巨大兒、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、妊娠期高血壓、羊水過(guò)多、羊水過(guò)少、胎盤(pán)早剝及新生兒窒息等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2011年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：75gOGTT的正常值：空腹、服糖后1h、服糖后2h血糖值分別小于5.1mmol/L、10.Ommol/L、8.5mmol/L。任意一點(diǎn)血糖值異常者應(yīng)診斷為GDM;（2）體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）=體重（kg）/[身高（m）]2;（3）早產(chǎn)兒：胎齡≥28周～< 37 周的新生兒。（4）羊水過(guò)少：羊水量<300ml;羊水過(guò)多：羊水量>2000ml。（5）巨大兒：出生體重≥ 4000g的新生兒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。HbA1c診斷GDM的標(biāo)準(zhǔn)由受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC）來(lái)決定，以曲線下面積（Area Under the Curve， AUC） 分析各指標(biāo)的診斷價(jià)值。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x±s表示，兩組間差異的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間差異的比較采用X 2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖化血紅蛋白診斷妊娠期糖尿病的ROC曲線分析

繪制HbA1c診斷GDM的ROC曲線（圖1）以確定HbA1c水平預(yù)測(cè)GDM的敏感度和特異度。HbA1c預(yù)測(cè)GDM的ROC曲線下面積為0.573（95%CI：0.539-0.607，P=0.000）。

根據(jù)表1所示，當(dāng)HbA1c截止值5.750%時(shí)，其診斷GDM的敏感度為28.5%，特異度為85.1%，陰性預(yù)測(cè)值（Negative Predictive Value，NPV）為51.68%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（Positive Predictive Value，PPV）為70.89%。

2.2 2組糖化血紅蛋白孕婦一般情況及妊娠結(jié)局的比較

根據(jù)結(jié)果2.1，將HbA1c水平分為2組：正常組（HbA1c<5.75%），升高組（HbA1c≥5.75%），分析GDM患者HbA1c正常組和HbA1c升高組的年齡、孕前BMI、孕期體重增長(zhǎng)、OGTT血糖水平、分娩孕周、初次剖宮產(chǎn)等一般情況差異，同時(shí)比較新生兒出生體重、巨大兒、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、妊娠期高血壓、羊水過(guò)多、羊水過(guò)少、胎盤(pán)早剝及新生兒窒息等妊娠結(jié)局的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c升高組GDM孕婦的年齡、孕前BMI、OGTT水平、新生兒出生體重均高于HbA1c正常組，分娩孕周小于HbA1c正常組，發(fā)生巨大兒及妊娠期高血壓風(fēng)險(xiǎn)明顯高于HbA1c正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

GDM的發(fā)生率近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2017年數(shù)據(jù)顯示：全球GDM患病率為16.2%。美國(guó)GDM發(fā)病率為6.9%～17.8%[2]。隨著我國(guó)“二胎”政策的開(kāi)放，高齡產(chǎn)婦在孕婦中占比增加，其對(duì)胎兒、孕婦帶來(lái)較大的危害及風(fēng)險(xiǎn)，且孕婦產(chǎn)后出現(xiàn)代謝綜合征和糖尿病的幾率明顯升高[3]。

盡管目前公認(rèn)的診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)是OGTT，但其受到短期生活方式改變?nèi)鐧z查前的飲食狀況及活動(dòng)量等的影響，且OGTT實(shí)際操作較為繁瑣，被測(cè)者依從性差。HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類(lèi)相結(jié)合的產(chǎn)物。它是通過(guò)緩慢、持續(xù)及不可逆的糖化反應(yīng)形成，其含量的多少取決于血糖濃度以及血糖與血紅蛋白接觸時(shí)間，而與抽血時(shí)間、患者是否空腹、是否使用胰島素等因素?zé)o關(guān)。因此，HbA1c可有效地反映糖尿病患者過(guò)去8-12周平均血糖水平，HbA1c在糖尿病管理中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。

2010年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（The American Diabetes Association，ADA）將HbA1c≥6.5%納入糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，2011年WHO也推薦有條件的地方將HbA1c≥6.5%作為診斷糖尿病的臨界值。中國(guó)成人2型糖尿病HbAlc控制目標(biāo)的專(zhuān)家共識(shí)中指出對(duì)于糖尿病計(jì)劃妊娠婦女HbA1c控制目標(biāo)值應(yīng)<6.5%，糖尿病合并妊娠及妊娠期發(fā)現(xiàn)的糖尿病HbA1c控制目標(biāo)值應(yīng)<6.0%[5]。但是目前國(guó)際對(duì)HbA1c診斷妊娠期糖尿病的截?cái)嘀等源嬖跔?zhēng)議。Ruth C E Hughes等指出當(dāng)孕早期HbA1c≥5.9%時(shí)，可以確診所有GDM患者[6]。Seyedeh Neda Mousavi等研究指出HbA1c診斷GDM的最佳截?cái)嘀禐?.05%，其診斷GDM等特異性為76%，敏感性達(dá)到80%[7]。Srmshtty Soumya等指出當(dāng)HbA1c截?cái)嘀禐?.3%時(shí)，其診斷GDM等特異性為51.6%，敏感性達(dá)到95.6%，可以避免約50%的妊娠婦女行OGTT檢查[8]。Jincy Immanuel等針對(duì)869例患者的研究發(fā)現(xiàn)，在孕20周前，當(dāng)HbA1c截?cái)嘀等?.7%時(shí)預(yù)測(cè)GDM的特異性是89.4%，但敏感性僅為15.9%[9]。Kui Wu在其研究者指出當(dāng)HbA1c截?cái)嘀等?.25%時(shí)，診斷GDM的特異性是96.6%，但敏感性僅為13.3%[10]。而Patcharaporn Siricharoenthai等在其研究中明確指出HbA1c作為篩查GDM的指標(biāo)會(huì)導(dǎo)致較高的誤診率及漏診率，故不能取代OGTT在GDM診斷中的地位[11]。

同時(shí)也有學(xué)者對(duì)孕前HbA1c進(jìn)行了研究，T Diabetes Care等在一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)妊娠前HbA1c可以預(yù)測(cè)女性孕期患GDM的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)孕前HbA1c≤4.5%（26mmol/mol）時(shí)，可以排除99.9%的GDM患者，但這也僅降低了0.3%的女性孕期行OGTT檢查[12]。此外，Rickard Claesson等對(duì)GDM患者產(chǎn)后5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，孕晚期HbA1c可以作為產(chǎn)后遠(yuǎn)期糖尿病發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)HbA1c截?cái)帱c(diǎn)為5.4%時(shí)，預(yù)測(cè)糖尿病的敏感性為45%，特異性為92%。當(dāng)HbA1c≥5.7%，其敏感性為30%，特異性為97%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為91%[13]。

雖然HbA1c在GDM診斷中的價(jià)值有限，但其在預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局中的作用卻得到了大量學(xué)者的認(rèn)同。ADA指出對(duì)于在對(duì)既往無(wú)糖尿病女性的研究中，HbA1c水平升高與不良結(jié)局相關(guān)。妊娠早期HbA1c<6-6.5%相關(guān)的胎兒不良結(jié)局發(fā)生率最低。但臨床試驗(yàn)尚未評(píng)估實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益[14]。Ruth C E Hughes等指出當(dāng)孕早期HbA1c≥5.9%時(shí)，發(fā)生胎兒畸形、子癇前期、肩難產(chǎn)及胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)均增加[6]。Arianne N Sweeting等對(duì)3098例妊娠婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)孕24周前HbA1c預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的意義不如孕24周后。在孕24周后，當(dāng)HbA1c≥5.9%時(shí)發(fā)生大于胎齡兒、巨大兒、妊娠期高血壓及剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均增加[15]。J A Rowan等指出當(dāng)HbA1c為5.9-6.7%時(shí)，妊娠期糖尿病患者發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)、新生兒住院率等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加，但孕24周前發(fā)生HbA1c升高的孕婦通過(guò)相應(yīng)干預(yù)措施，上述不良妊娠結(jié)局比例與HbA1c正常孕婦相同[16]。當(dāng)妊娠晚期HbA1c≥5.85%時(shí)，預(yù)測(cè)巨大兒的敏感性與特異性分別為5O.4%及79.8%[17]。HbA1c≥6.0%為L(zhǎng)GA、巨大兒、羊水過(guò)多、妊娠期高血壓疾病的高危因素[18]。

綜上所述，盡管HbA1c在診斷GDM中的價(jià)值及其截?cái)嘀等杂写M(jìn)一步研究，但它在預(yù)測(cè)GDM不良妊娠結(jié)局的作用是不容忽視的，應(yīng)該用作血糖監(jiān)測(cè)之外的第二種妊娠期血糖控制測(cè)量手段。

參考文獻(xiàn)：

[1]魏玉梅，楊慧霞.我國(guó)妊娠期糖尿病研究的發(fā)展與展望[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，21（4）：218-220.

[2]Duman N B. Frequency of gestational diabetes mellitus and the associated risk factors[J]. Pak J Med Sci，2015，31（1）：194-197.

[3]Saravanan P. Gestational diabetes： opportunities for improving maternal and child health[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2020，8（9）：793-800.

[4]Standards of medical care in diabetes--2010[J]. Diabetes Care，2010，33 Suppl 1：S11-S61.

[5]中國(guó)成人2型糖尿病HbAlc控制目標(biāo)的專(zhuān)家共識(shí)（征求意見(jiàn)稿）[Z].濟(jì)南：201065-68.

[6]Hughes R C， Moore M P， Gullam J E， et al. An early pregnancy HbA1c >/=5.9% （41 mmol/mol） is optimal for detecting diabetes? and identifies women at increased risk of adverse pregnancy outcomes[J]. Diabetes Care，2014，37（11）：2953-2959.

[7]Mousavi S N， Kamali K， Mirbazel M， et al. The Best Cut-Off Value for HbA1c as a Screening Tool in Iranian Women With Gestational Diabetes Mellitus[J]. J Family Reprod Health，2017，11（1）：37-42.

[8]Soumya S，Rohilla M，Chopra S，et al.HbA1c： A Useful Screening Test for Gestational Diabetes Mellitus[J].Diabetes Technol Ther，2015，17（12）：899-904.

[9]Immanuel J， Simmons D， Desoye G， et al. Performance of early pregnancy HbA1c for predicting gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes in obese European women[J]. Diabetes Res Clin Pract，2020，168：108378.

[10] Wu K， Cheng Y， Li T， et al. The utility of HbA1c combined with haematocrit for early screening of gestational diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr，2018，10：14.

[11]Siricharoenthai P， Phupong V. Diagnostic accuracy of HbA1c in detecting gestational diabetes mellitus[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（20）：3497-3500.

[12]Retnakaran R， Shah B R. Pregravid HbA1c and Glucose Measurement to Rule Out Future Gestational Diabetes Mellitus and Reduce the Need for Oral Glucose Tolerance Testing in Pregnancy[J]. Diabetes Care，2020，43（8）：e93-e95.

[13]Claesson R， Ignell C， Shaat N， et al. HbA1c as a predictor of diabetes after gestational diabetes mellitus[J]. Prim Care Diabetes，2017，11（1）：46-51.

[14]Doyle-Delgado K， Chamberlain J J， Shubrook J H， et al. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes： Synopsis of the 2020 American Diabetes Association’s Standards of Medical Care in Diabetes Clinical Guideline[J]. Ann Intern Med，2020，173（10）：813-821.

[15]Sweeting A N， Ross G P， Hyett J， et al. Baseline HbA1c to Identify High-Risk Gestational Diabetes： Utility in Early vs Standard Gestational Diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（1）：150-156.

[16]Rowan J A， Budden A， Ivanova V， et al. Women with an HbA1c of 41-49 mmol/mol （5.9-6.6%）： a higher risk subgroup that may benefit from early pregnancy intervention[J]. Diabet Med，2016，33（1）：25-31.

[17]楊慧霞，王晶，孫靜清，等.糖化血紅蛋白在妊娠期糖尿病診治中的應(yīng)用[Z].中國(guó)福建廈門(mén)：2012.

[18]付久園，肖艷平，王紅杰，等.妊娠早期糖化血紅蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白與圍生結(jié)局的關(guān)系[J].中華高血壓雜志，2018，26（5）：477-479.

作者簡(jiǎn)介：

周微笑（1985.5.15-），女，漢族，籍貫：浙江溫州，研究生，住院醫(yī)師，研究方向：產(chǎn)科。