小牛血去蛋白提取物聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病46例

吳朋

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic en?cephalopathy，HIE）是圍生期新生兒因缺氧引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，重度HIE 病兒致死、致殘率較高，且部分存活者在生長發(fā)育過程中可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，嚴重影響新生兒健康成長。目前，臨床治療HIE以改善病兒腦組織缺氧、缺血為主，從而促進中樞及周圍神經(jīng)元功能修復(fù)再生。動物試驗研究證實，小牛血去蛋白提取物可有效保護腦缺血-再灌注損傷模型大鼠血腦屏障；而單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（monosialotetrahexosyl ganglioside，GM1）對腦出血大鼠腦組織具有一定保護作用。相關(guān)研究報道，小牛血去蛋白提取物和GM1在新生兒大腦發(fā)育中均發(fā)揮重要作用，且安全性高。但兩者聯(lián)合對新生兒HIE的治療效果尚不十分明確。鑒于此，本研究通過觀察小牛血去蛋白提取物聯(lián)合GM1 對新生兒HIE 的治療效果，并與單獨使用GM1效果相比，以期為臨床治療新生兒HIE提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2018 年10 月天門市第一人民醫(yī)院兒科收治的92 例HIE 病兒作為受試對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)，均在出生后12 h 內(nèi)接受治療；（2）胎齡≥37 周，且出生體質(zhì)量≥2.5 kg；（3）臨床資料完整；（4）病兒父母均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性畸形或遺傳代謝性疾病病兒；（2）伴有宮內(nèi)感染病兒；（3）存在嚴重顱內(nèi)出血病兒；（4）存在小牛血去蛋白提取物或GM1 應(yīng)用禁忌；（5）病兒依從性差。使用隨機數(shù)字表法將92 例HIE 病兒分為對照組46 例和觀察組46 例。本研究通過天門市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批［批準(zhǔn)號（2017）倫審批第（286）號］。兩組病兒性別、胎齡等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。見表1。

表1 新生兒缺氧缺血性腦病92例臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組病兒均給予抗驚厥、維持酸堿平衡、糾正低氧血癥及降低顱內(nèi)壓等常規(guī)對癥治療。對照組病兒應(yīng)用GM1 注射液（長春翔通藥業(yè)有限公司，批號H20066833，批次160522）進行治療，20 mg/d，靜脈滴注，1 次/天。觀察組病兒在此基礎(chǔ)上給予小牛血去蛋白提取物（吉林省輝南輝發(fā)制藥股份有限公司，批號H22025634，批次160817）治療，0.2 g/d，靜脈滴注，1 次/天。兩組病兒均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察新生兒行為神經(jīng)測定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）評分。分別于治療前后使用NBNA評估兩組病兒神經(jīng)行為情況，包括主動肌張力、被動肌張力、原始反射、行為能力及一般狀況5 部分，共20 項，每項0～2分。（2）觀察病兒臨床癥狀改善情況，包括原始反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間和意識恢復(fù)時間。（3）觀察治療總有效率。療效判定：治療結(jié)束后病兒臨床癥狀和體征基本恢復(fù)正常，且NBNA 評分至少增加15分，則為顯效；病兒臨床癥狀和體征有所改善，NBNA 評分至少增加5 分，且不超過15 分，則為有效；病兒臨床癥狀、體征及NBNA評分均與治療前無差異，則為無效?？傆行?顯效率+有效率。（4）血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平測定。分別于治療前后收集病兒肘靜脈血2 mL，離心后留取血清，-20 ℃保存?zhèn)溆?；采用酶?lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定血清GFAP 水平，試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰荆?61211，測定方法參照說明書。（5）智力發(fā)育指數(shù)（mental development index，MDI）評價。治療結(jié)束后3個月、6個月時評估病兒MDI評分，分值越高，提示治療后病兒腦神經(jīng)發(fā)育情況越好。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，主要為輕微惡心、過敏和發(fā)熱。

2 結(jié)果

2.1 兩組病兒治療前后NBNA 評分比較

治療前兩組病兒NBNA 評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。治療后兩組病兒NBNA 評分均顯著高于治療前（

P

<0.05），且觀察組病兒NBNA 評分明顯高于對照組病兒（

P

<0.05）。見表2。

表2 新生兒缺氧缺血性腦病92例治療前后NBNA評分比較/（分，± s）

2.2 兩組病兒臨床癥狀改善情況比較

治療后，觀察組病兒原始反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間及意識恢復(fù)時間均明顯短于對照組病兒（

P

<0.05）。見表3。

表3 新生兒缺氧缺血性腦病92例臨床癥狀改善情況比較/（d，± s）

2.3 兩組病兒治療總有效率比較

觀察組病兒治療總有效率93.48% 顯著高于對照組病兒治療總有效率76.09%（

P

<0.05）。見表4。

表4 新生兒缺氧缺血性腦病92例治療總有效率比較/例（%）

2.4 兩組病兒治療前后血清GFAP 水平比較

治療前兩組病兒血清GFAP 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。治療后兩組病兒血清GFAP 水平均明顯低于治療前（

P

<0.05），且觀察組病兒血清GFAP 水平顯著低于對照組病兒（

P

<0.05）。見表5。

表5 新生兒缺氧缺血性腦病92例治療前后血清GFAP水平比較/（μg/L，± s）

2.5 兩組病兒治療結(jié)束后3 個月、6 個月MDI 評分比較

治療結(jié)束后6 個月時，兩組病兒MDI 評分均顯著高于治療結(jié)束后3 個月時（

P

<0.05）；治療結(jié)束后3 個月、6 個月時，觀察組MDI 評分均明顯高于對照組（

P

<0.05）。見表6。

表6 新生兒缺氧缺血性腦病92例治療結(jié)束后3個月、6個月MDI評分比較/（分，± s）

2.6 兩組病兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組病兒出現(xiàn)輕微惡心1 例，過敏1 例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%；觀察組病兒出現(xiàn)輕微惡心2例，過敏1例，發(fā)熱1 例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為8.70%。兩組病兒不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P>

0.05）。

3 討論

HIE 是新生兒期常見疾病，其發(fā)生與胎兒宮內(nèi)窘迫或出生后窒息缺氧等有關(guān)，臨床表現(xiàn)為口唇發(fā)紺、意識障礙等癥狀，若不及時治療，可引起圍生期新生兒死亡，同時也是造成新生兒殘疾的重要因素。HIE發(fā)病機制復(fù)雜，目前臨床多以降低顱內(nèi)壓、控制驚厥等對癥治療為主，但療效不理想。近年來，研究發(fā)現(xiàn)小牛血去蛋白提取物和GM1 在修復(fù)受損神經(jīng)上具有重要作用。因此，研究小牛血去蛋白提取物聯(lián)合GM1 對新生兒HIE 原始反射恢復(fù)時間、血清GFAP 水平及MDI評分的影響，具有重要臨床意義。

GM1 是一種中樞神經(jīng)修復(fù)藥物，可維持人腦細胞和神經(jīng)組織的正常發(fā)育，具有防治智力障礙及腦癱的作用。小牛血去蛋白提取物主要包括無機離子（比如鉀離子、氯離子等）、小分子物質(zhì)（比如小分子肽、氨基酸等）等，巧妙運用現(xiàn)代生物技術(shù)（比如超濾、濃縮等）從6 個月的小牛血清中提純所獲。將其用于治療新生兒HIE，療效顯著，有利腦組織神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，可產(chǎn)生促進作用，提高新生兒遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。小牛血去蛋白提取物富含肌醇磷酸寡糖，可作用細胞膜上分布的葡萄糖T1 載體，其被激活后，細胞外葡萄糖進入細胞，此外，利用相應(yīng)的肌醇磷酸寡糖載體，也可進入細胞。Kuznetsov 等研究發(fā)現(xiàn)，將小牛血去蛋白提取物輔助腦血管功能不全的外科治療，可通過改善腦部供血不足發(fā)揮顯著積極作用。陳寄等報道，小牛血去蛋白提取物輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病，能通過改善血液循環(huán)、恢復(fù)缺血部位血供，進而修復(fù)病兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，顯著改善其癥狀、體征，療效佳。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組病兒NBNA 評分均遠高于治療前，且觀察組病兒NBNA 評分遠高于對照組，提示在GM1 治療基礎(chǔ)上使用小牛血去蛋白提取物可能更有利于改善新生兒HIE神經(jīng)行為。進一步研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組病兒原始反射、肌張力及意識恢復(fù)時間均遠短于對照組病兒，提示小牛血去蛋白提取物聯(lián)合GM1 治療對新生兒HIE 臨床癥狀改善效果優(yōu)于單獨使用GM1 治療。此外，觀察組病兒治療總有效率明顯高于對照組病兒，提示新生兒HIE 聯(lián)合使用小牛血去蛋白提取物和GM1 治療效果佳，臨床療效優(yōu)于單獨使用GM1治療。

GFAP 是一種特異性酸性蛋白，主要表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細胞中，可作為腦部的特異性物質(zhì)，在腦損傷發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。黃瑋玲等報道，無論生后6 h 還是72 h，早產(chǎn)兒腦損傷血清GFAP 水平均明顯高于無腦損傷早產(chǎn)兒，且早產(chǎn)兒腦損傷越嚴重，血清GFAP 水平越高，提示血清GFAP 水平可作為評估早產(chǎn)兒腦損傷嚴重程度的敏感標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病兒血清GFAP 水平均遠低于治療前，且觀察組病兒血清GFAP 水平遠低于對照組，與黃瑋玲等研究結(jié)果相似，提示新生兒HIE 使用小牛血去蛋白提取物聯(lián)合GM1治療對血清GFAP水平的降低作用優(yōu)于單一使用GM1 治療，原因可能是，小牛血去蛋白提取物能改善腦組織細胞缺氧狀態(tài)（提高對氧、葡萄糖等的攝取與利用）、恢復(fù)受損神經(jīng)細胞等作用相關(guān)。另外MDI 可作為評估新生兒腦神經(jīng)發(fā)育的有效指標(biāo)。本研究中，治療結(jié)束后6 個月時，兩組病兒MDI評分均遠高于治療結(jié)束后3 個月時；治療結(jié)束后3個月、6 個月時，觀察組病兒MDI 評分均遠高于對照組病兒，且并未明顯增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提示小牛血去蛋白提取物的使用可能更有助于改善新生兒HIE腦神經(jīng)發(fā)育，安全性高。

綜上所述，小牛血去蛋白提取物聯(lián)合GM1 治療新生兒HIE效果佳，能縮短病兒原始反射、肌張力及意識恢復(fù)時間，改善血清GFAP 水平和神經(jīng)功能，且安全性較高，為新生兒HIE臨床治療提供幫助。