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    安羅替尼三線治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性分析

    2021-10-30 05:53:04賈新立郭銀謀何世威田秀嶺
    安徽醫(yī)藥 2021年11期

    賈新立,郭銀謀,何世威,田秀嶺

    非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要類型,5年存活率不足20.0%,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期病人則更低。近幾年隨著抗血管生成和針對(duì)性驅(qū)動(dòng)基因的治療,雖對(duì)晚期未進(jìn)行手術(shù)治療的NSCLC 病人有一定臨床療效,但NSCLC 在中國(guó)仍然是致命性的癌癥。很少有病人能從三線治療中進(jìn)一步提高總生存率,而多靶點(diǎn)抗血管生成藥物逐漸成為NSCLC 三線治療的重要選擇。2006年貝伐單抗作為抗血管生成藥首次被批準(zhǔn)用于NSCLC 的治療,但針對(duì)抗血管生成藥物治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子還未有定論。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型口服藥,在體內(nèi)和體外對(duì)多種實(shí)體腫瘤均具有一定的抗腫瘤活性,已被批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC。本研究通過(guò)收集接受安羅替尼三線治療的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC,分析病人治療2個(gè)療程后的臨床療效和安全性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    本研究為回顧性分析,收集2018年1月至2019年6月在商丘市第三人民醫(yī)院接受治療的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC病人37例,接受安羅替尼三線治療。納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為NSCLC;②預(yù)計(jì)生存時(shí)間長(zhǎng)于3 個(gè)月;③Karnofsky 功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥60 分;④未接受放療且全身至少有1 處病灶可用于影像學(xué)測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有精神疾病不具有配合檢查能力的病人;②合并其他嚴(yán)重性疾病如嚴(yán)重心、腎功能不全的病人;③中央型肺癌或大咯血風(fēng)險(xiǎn)病人;④合并其他惡性腫瘤者。男性21 例,女性16 例,年齡(64.6±7.4)歲;病理類型:鱗癌、腺癌和其他類型分別有9例、24例和4例;臨床分期:Ⅲb期20例,Ⅳ期17 例;基因突變狀態(tài):EGFR 突變17 例,ALK 突變3 例。以往接受的治療方案有:順鉑聯(lián)合依托泊苷、順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、卡鉑聯(lián)合培美曲塞。病人及近親屬同意并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

    1.2 方法

    1.2.1 安羅替尼服用方法

    口服安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán),批號(hào)H20180004)12 mg/d,3周為1個(gè)治療療程,前2 周治療,第3 周停藥,以病人疾病進(jìn)展或不耐受治療結(jié)束。病人在治療期間若出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上的不良反應(yīng)可將安羅替尼的劑量降至10 mg/d 或者8 mg/d,若出現(xiàn)嚴(yán)重Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)可立即停藥,給予對(duì)癥處理。2 個(gè)療程后通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)評(píng)估治療療效。安羅替尼膠囊于2018 年6 月在中國(guó)上市,上市前接受治療的藥物,由廠家免費(fèi)提供,與上市后藥品相同。

    1.2.2 2 個(gè)療程后評(píng)估療效及KPS 評(píng)分

    實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(complete relief,CR)、部分緩解(partial relief,PR)、疾病穩(wěn)定(stable dis?ease,SD)、疾病進(jìn)展(progression disease,PD),客觀有效率(objectⅣe response rate,ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。KPS 評(píng)分評(píng)價(jià)病人的生活質(zhì)量,生活質(zhì)量與KPS 評(píng)分成正相關(guān)。

    1.2.3 不良反應(yīng)判定

    根據(jù)國(guó)際腫瘤組織常見藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0 進(jìn)行評(píng)測(cè),分為0-Ⅳ度,統(tǒng)計(jì)病人治療期間的主要不良反應(yīng),主要包括中性粒細(xì)胞數(shù)減少、血小板降低、胃腸不良反應(yīng)、乏力、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征和肝損傷。

    2 結(jié)果

    2.1 近期療效分析

    經(jīng)安羅替尼治療2 個(gè)療程后,達(dá)到CR 病人0 例、PR 病人15 例、SD 病人13 例、PD病人9 例,ORR 為40.5%(15/37),DCR 為75.7%(28/37),近期療效評(píng)測(cè)為PD 的9 例病人更換其他治療方案,其他病人按照原方案繼續(xù)治療。

    2.2 治療前后病人血清中癌胚抗原(CEA)水平和KPS 評(píng)分的變化

    治療前病人血清中CEA 水平為(17.9±4.2)ng/mL,治療后CEA 水平為(12.6±3.5)ng/mL,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    t

    =3.925,

    P

    =0.002)。治療前病人的KPS 評(píng)分為(71.5±10.7)分,治療后KPS 評(píng)分為(76.8±11.4)分,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    t

    =5.517,

    P

    <0.001)。

    2.3 治療期間的主要不良反應(yīng)

    病人治療2 個(gè)療程期間,主要發(fā)生的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少12(32.4%)例、血小板減少8(21.6%)例、胃腸反應(yīng)5(13.5%)例、乏力6(16.2%)例、高血壓7(18.9%)例、蛋白尿4(10.8%)例、手足綜合征13(35.1%)例和肝損傷2(5.4%)例。除了高血壓1 例和手足綜合征2例出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)的不良反應(yīng),其他均為I~Ⅱ級(jí)的不良反應(yīng)。

    2.4 病人臨床特點(diǎn)與療效的相關(guān)性分析

    DCR 與病人的臨床分期和驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)相關(guān),臨床分期Ⅲb 期DCR 病人所占比例90.0%,顯著高于臨床分期Ⅳ期DCR 病人58.8%,驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性病人DCR 所占比例95.0%,高于驅(qū)動(dòng)基因陰性DCR 病人所占比例52.9%。見表1。

    表1 晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌病人臨床特點(diǎn)與疾病控制率(DCR)的相關(guān)性分析/例(%)

    3 討論

    我國(guó)每年大約有600 多萬(wàn)人死于肺癌,確診時(shí)大多數(shù)已處于晚期階段,生存率較低。在過(guò)去的十年中,通過(guò)靶向治療包括酪氨酸激酶抑制劑和免疫位點(diǎn)抑制劑的使用,使得晚期NSCLC 病人的總體生存率有所提高??寡苌伤幬镌诙喾N實(shí)體腫瘤治療中發(fā)揮重要作用,包括肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌癌和NSCLC。2014 年,歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了尼達(dá)尼布的使用,聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌。但是,此藥物并未獲美國(guó)食品和藥物管理局(美國(guó)FDA)的批準(zhǔn)。幾種抗血管生成抑制劑,例如索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼進(jìn)入第三階段實(shí)驗(yàn),但仍未獲得批準(zhǔn)作為單獨(dú)使用或與化療藥物結(jié)合使用。

    我國(guó)自主研制的多靶點(diǎn)藥物安羅替尼,對(duì)多種腫瘤增殖的相關(guān)激酶均具有抑制作用。其中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是腫瘤新生血管中最重要的細(xì)胞因子,與其受體結(jié)合后可刺激下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo),從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和新生血管生成。在本研究中驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的病人均有靶向藥物治療史,病人耐藥或不耐受,然后接受安羅替尼3 線治療。研究結(jié)果顯示,治療2 個(gè)療程后ORR 為40.5%顯著高于Zhou 等研究報(bào)道的ORR 9.2% ,而本研究的DCR 為75.7% 與之81.0% 相近,ORR 差異較大可能跟本研究收集的樣本量太低有關(guān)。本研究中,病人治療2 療程后KPS 評(píng)分與治療前相比有所提高,提示病人的生活質(zhì)量有所改善。與治療前相比,治療后血清CEA 水平顯著降低,間接表明安羅替尼可抑制晚期NSCLC 病人的腫瘤進(jìn)展。治療后出現(xiàn)的Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后緩解,并繼續(xù)原方案治療;出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的病人除了給予相應(yīng)處理外,將安羅替尼的使用劑量減至10 mg,隨后不良反應(yīng)均有所改善。進(jìn)一步分析表明,病人的治療療效與臨床分期、基因突變相關(guān),即臨床分期Ⅲb 期和驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性病人的療效顯著優(yōu)于臨床分期Ⅳ期、驅(qū)動(dòng)基因陰性病人,此結(jié)果提示對(duì)于有基因檢測(cè)突變點(diǎn)的病人受益較多。同時(shí),Wang等研究結(jié)果顯示,在接受安羅替尼治療的病人中,有EGFR-TKI 靶向治療史的病人可顯著改善OS和PFS 與本研究結(jié)果相似。此外,安羅替尼為口服靶向藥物,服用簡(jiǎn)單方便,病人易于接受且依從性較好。

    綜上所述,安羅替尼三線治療晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 可降低CEA 水平,DCR 較高,Ⅲ-Ⅳ級(jí)的不良反應(yīng)較少,值得在臨床上推廣。

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