氨甲環(huán)酸減少?lài)中g(shù)期失血聯(lián)合利伐沙班抗凝在股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)中的應(yīng)用

陳碩，陳昌禮，銀保，馬寬

我國(guó)正在逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，隨之而來(lái)的骨質(zhì)疏松癥所致的股骨轉(zhuǎn)子間骨折的發(fā)生率也在迅速增長(zhǎng)。過(guò)去常采用非手術(shù)治療的方式處理股骨轉(zhuǎn)子間骨折，因病人并發(fā)各種合并癥而預(yù)后較差。因此，現(xiàn)在大部分學(xué)者推薦手術(shù)治療。隨著研究的不斷深入和內(nèi)固定方式的不斷更新，目前股骨近段防旋髓內(nèi)釘（proximal femoral nail antirotation，PF?NA）逐漸成為股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療的主流方式。然而，如果術(shù)后不進(jìn)行系統(tǒng)的抗凝治療，老年髖部骨折手術(shù)的病人發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)非常大：髖部骨折術(shù)后造影發(fā)現(xiàn)，下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生率高達(dá)50%，其中27% 是近端DVT。利伐沙班是應(yīng)用于臨床的第一種口服Ⅹa 因子抑制劑。四期、非干預(yù)、開(kāi)放隊(duì)列研究XAMOS 的結(jié)果證實(shí)，采用利伐沙班抗凝，術(shù)后血栓栓塞和出血事件的發(fā)生率較低，等于或低于皮下注射依諾肝素。另一方面，雖然PFNA是一種微創(chuàng)手術(shù)，但術(shù)后的隱形失血卻不容忽視，可能因失血并發(fā)貧血以及貧血導(dǎo)致的感染等并發(fā)癥。目前，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）用于骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)及脊柱大手術(shù)中止血的安全性和有效性已經(jīng)得到了臨床證實(shí)。而PFNA圍手術(shù)期使用TXA，術(shù)后序貫采用利伐沙班預(yù)防血栓則未見(jiàn)報(bào)道。本研究的目的是評(píng)估老年骨質(zhì)疏松性股骨轉(zhuǎn)子間骨折的病人行PFNA 內(nèi)固定術(shù)，在采用利伐沙班預(yù)防血栓的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用TXA 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月至2018 年12 月在都江堰市醫(yī)療中心骨科治療的老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折病人78例，所有病人均由同一治療組醫(yī)生采用PFNA 閉合復(fù)位內(nèi)固定治療，并接受利伐沙班的預(yù)防血栓治療，其中41例圍手術(shù)期聯(lián)用TXA止血治療（觀察組），37例未使用TXA 治療（對(duì)照組）。觀察組中男性12 例，女性29 例；年齡（75.37±6.50）歲，年齡范圍為65～92 歲；骨折按Evans-Jensen 分型：Ⅰ型2 例，Ⅱ型12 例，Ⅲ型6 例，Ⅳ型18 例，Ⅴ型3 例；合并糖尿病6 例，高血壓病14 例，慢性阻塞性肺部疾病10 例，貧血17 例；傷后至手術(shù)平均時(shí)間3.9 d，時(shí)間范圍為2～10 d。對(duì)照組中男性11例，女性26例；年齡（74.84±7.54）歲，年齡范圍為60～89歲；骨折按Evans-Jensen 分型：Ⅰ型3 例，Ⅱ型11 例，Ⅲ型5 例，Ⅳ型16 例，Ⅴ型2 例；合并糖尿病5 例，高血壓病13例，慢性阻塞性肺部疾病10 例，貧血16 例。傷后至手術(shù)平均時(shí)間3.7 d，時(shí)間范圍為2～9 d。兩組性別、年齡等一般資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

> 0.05），具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單側(cè)股骨轉(zhuǎn)子間骨折；（2）新鮮閉合骨折（骨折后10 d 內(nèi)手術(shù)）；（3）病人或近親屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<60 歲；（2）合并多發(fā)損傷或多發(fā)骨折；（3）病理性骨折；（4）存在TXA 或利伐沙班使用禁忌證者；（5）凝血功能障礙病人（術(shù)前血小板<50×10/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率>1.4或活化部分凝血酶時(shí)間>1.4 倍正常值）；（6）有動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病史病人（如腦血管意外、深靜脈血栓形成或肺栓塞）；（7）伴有嚴(yán)重合并癥的病人［如嚴(yán)重缺血性心臟?。绹?guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)）、心肌梗死］等。

1.2 治療方法

所有病人均由同一治療組醫(yī)生采用PFNA 閉合復(fù)位內(nèi)固定治療，手術(shù)采用相同的標(biāo)準(zhǔn)化入路及手術(shù)方式。對(duì)照組術(shù)后6 h 口服利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批號(hào)JX20080077 批次430235）10 mg，每天1次，持續(xù)到術(shù)后28 d。觀察組在切皮開(kāi)始時(shí)靜脈滴注TXA（成都倍特藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20030625，批次171101）1 g，術(shù)后5 h再次靜脈滴注1 g，術(shù)后口服利伐沙班方案同對(duì)照組。所有病人術(shù)后2 d 復(fù)查血常規(guī)，術(shù)后7～10 d 行下肢血管彩超檢查。記錄并比較兩組病人術(shù)中顯性失血量（根據(jù)術(shù)中紗布濕重法及術(shù)中吸引瓶吸引量計(jì)算）、術(shù)中隱性失血量（根據(jù)兩組病人術(shù)前血紅蛋白以及術(shù)后2 d 血紅蛋白水平評(píng)估）、輸血病例數(shù)、切口愈合情況、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用

x

ˉ±

s 表示，

組間比較采用兩獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；

P

< 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組出血指標(biāo)比較

兩組術(shù)前血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

> 0.05），具有可比性。觀察組術(shù)中顯性失血量低于對(duì)照組（

P

< 0.01）。觀察組術(shù)后2 d血紅蛋白高于對(duì)照組（

P

< 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 接受利伐沙班預(yù)防血栓治療的老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折病人78例出血指標(biāo)比較/± s

2.2 兩組輸血指標(biāo)比較

因術(shù)后血白蛋白水平低于60 g/L，觀察組有3 例輸入紅細(xì)胞懸液1.5 U，對(duì)照組有10 例輸入紅細(xì)胞懸液1.5～4.0 U，兩組輸血率（7.32% 比27.03%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.031）。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組所有病人均順利完成手術(shù)，術(shù)中無(wú)血管、神經(jīng)損傷；術(shù)后切口均Ⅰ期愈合，無(wú)再骨折、肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生。所有病人均順利出院。

3 討論

我國(guó)正在步入老齡化社會(huì)，股骨轉(zhuǎn)子間骨折作為骨質(zhì)疏松性易發(fā)生的骨折之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。PFNA 作為一種微創(chuàng)治療手段，具有手術(shù)創(chuàng)傷小，手術(shù)時(shí)間短，出血相對(duì)較少，恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)，可大大降低因非手術(shù)治療病人長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致的墜積性肺炎、深靜脈血栓形成、壓瘡等并發(fā)癥，目前已廣泛應(yīng)用于臨床老年骨質(zhì)疏松性股骨轉(zhuǎn)子間骨折的治療。然而，PFNA 作為一種髓內(nèi)固定方式，由于在骨髓腔反復(fù)操作與破壞，以及主釘植入時(shí)增加了髓腔內(nèi)壓，尤其是不穩(wěn)定型骨折中，促進(jìn)了骨髓中脂肪滲入血管中，最終導(dǎo)致病人隱性失血增加。而出血對(duì)于老年病人而言，更可能導(dǎo)致術(shù)后貧血，病人容易發(fā)生感染，或因高齡病人臥床時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，發(fā)生肺栓塞及下肢深靜脈血栓等并發(fā)癥，阻礙病人康復(fù)甚至威脅病人生命。

TXA 是一種于20 世紀(jì)70 年代開(kāi)始應(yīng)用于臨床的一種人工合成抗纖維蛋白溶解藥，在血漿中的半衰期較短，約為2 h。靜脈內(nèi)給藥后5～15 min內(nèi)可達(dá)到血漿峰值水平，治療水平可維持6～8 h，可實(shí)現(xiàn)高效止血。目前已經(jīng)證實(shí)，TXA 應(yīng)用于骨科大型手術(shù)（如髖、膝關(guān)節(jié)置換及脊柱手術(shù)）以及股骨粗隆間骨折可以減少出血、降低輸血率或輸血量?？紤]到TXA 具有很好的安全性和有效性，我們利用其止血效果確切，又具有不干擾凝血機(jī)制的優(yōu)點(diǎn)，用于股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療中，減少?lài)中g(shù)期失血。

利伐沙班是第一種口服Xa因子直接抑制劑，能高度選擇性地直接抑制呈游離或結(jié)合狀態(tài)的Xa 因子，產(chǎn)生抗凝作用，其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。盡管在預(yù)防VTE 方面具有確切臨床療效，但也有學(xué)者認(rèn)為，利伐沙班有增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于老年病人無(wú)疑是非常危險(xiǎn)的。但是，上述研究都是單獨(dú)應(yīng)用利伐沙班，而沒(méi)有聯(lián)合使用TXA 止血。我們考慮，需要在圍手術(shù)期平衡抗纖溶藥與抗凝血藥的應(yīng)用，減少病人的出血量、降低輸血率，又不增加病人發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，保障醫(yī)療安全。

氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)為靜滴1 h 后血藥濃度可達(dá)峰值；4 h 后開(kāi)始衰減。治療劑量下，血清抗纖溶活力可維持7～8 h。而利伐沙班則是口服2～4 h 達(dá)到血藥濃度峰值。老年骨質(zhì)疏松性股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍手術(shù)期應(yīng)用TXA 后序貫應(yīng)用利伐沙班，理論可行。

目前，在骨科手術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用TXA 與利伐沙班的報(bào)道不多。Clavé 等報(bào)道在初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用利伐沙班預(yù)防血栓聯(lián)合TXA 止血安全、有效。 Wood 等的研究表明，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人常規(guī)采用利伐沙班抗凝，同時(shí)應(yīng)用TXA 止血，其輸血率從10.5%降低至3%。隨后，又有兩位學(xué)者的研究證實(shí)，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用TXA 和利伐沙班，可有效降低術(shù)后失血及輸血率，有效預(yù)防血栓事件發(fā)生。而Wang 等更進(jìn)一步指出，單獨(dú)使用利伐沙班的病人發(fā)生傷口血腫和瘀斑的比例更高。然而，在股骨轉(zhuǎn)子間骨折的圍手術(shù)期治療中，聯(lián)合應(yīng)用利伐沙班和TXA，以期減少?lài)中g(shù)期失血，同時(shí)預(yù)防下肢靜脈血栓，國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究結(jié)果說(shuō)明，與未使用TXA 的對(duì)照組比較，觀察組在圍手術(shù)期加用TXA 可有效降低術(shù)中及術(shù)后失血，減少術(shù)后輸血，聯(lián)合使用利伐沙班也未增加出血及輸血，并且無(wú)血栓事件發(fā)生，說(shuō)明二者的聯(lián)合使用，用于PFNA 的圍手術(shù)期治療，具有較好的安全性和有效性。

本研究的局限性主要在于回顧性研究本身可能存在選擇偏倚和混雜偏倚，從而影響結(jié)果的判斷，并且樣本量相對(duì)較少。另外輸血會(huì)干擾血紅蛋白的檢測(cè)。下一步的工作需要進(jìn)行前瞻性的雙盲研究并加大樣本量，另外單獨(dú)分析輸血病例的情況，進(jìn)一步印證上述結(jié)論。