補(bǔ)氣活血化瘀止血方對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后主要不良心血管事件及出血的影響

張麗娟，王燕，黃凌波，楊智，歐登科

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous cor?onary intervention，PCI）的發(fā)展和雙重抗血小板藥物的常規(guī)使用，PCI 后的缺血事件已顯著減少，而具有高出血風(fēng)險(xiǎn)病人的術(shù)后出血正逐漸成為主要關(guān)注的問(wèn)題。目前，對(duì)使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防術(shù)后出血的方法仍有爭(zhēng)議。研究表明，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)會(huì)發(fā)生CYP2C19 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加復(fù)發(fā)心血管事件的概率。有研究表明，“氣虛血瘀證”是PCI 后的主要中醫(yī)證候，與術(shù)后出血有關(guān)。因此，本研究以行PCI 的冠心病病人為研究對(duì)象，旨在探究以補(bǔ)氣活血化瘀止血為主的中藥配方在預(yù)防PCI術(shù)后出血及主要不良心血管事件（major adverse cardiovas?cular events，MACE）方面的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月在成都市第五人民醫(yī)院行PCI 的冠心病病人124 例，病人的中醫(yī)證候表現(xiàn)為氣虛血瘀證。采用隨機(jī)數(shù)表法將病人隨機(jī)分為兩組，每組62例。觀察組病人年齡（69.29±5.49）歲，其中男性23 例（37.1%），女性39 例（62.9%）。對(duì)照組病人年齡（70.09±5.52）歲，其中男性21 例（33.9%），女性41 例（66.1%）。兩組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）成功進(jìn)行PCI 術(shù)；（3）CRUSADE 分?jǐn)?shù)≥41；（4）同意參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用華法林或其他可能在兩周內(nèi)影響血小板凝集的藥物；（2）血小板數(shù)<100×10/L；（3）血紅蛋白<100 g/L；（4）活動(dòng)性消化性潰瘍；（5）一個(gè)月內(nèi)使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑；（6）有出血傾向或血液學(xué)異常。本研究經(jīng)成都市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018年科研第036號(hào)）。

1.2 治療方法

觀察組病人給予補(bǔ)氣活血化瘀止血配方和泮托拉唑鈉腸溶膠囊安慰劑，對(duì)照組病人給予補(bǔ)氣活血化瘀止血配方安慰劑和泮托拉唑鈉腸溶膠囊。補(bǔ)氣活血化瘀止血配方：黃芪30 g、太子參15 g、大黃15 g、白及15 g、烏賊骨15 g、三七3 g。劑型為水溶性顆粒劑，口服，每日2次。中草藥由本院中藥房提供，顆粒劑由成都市第五人民醫(yī)院制劑室配制。泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg）購(gòu)自杭州華東制藥有限公司，批號(hào)H20010032。一次40 mg，一日2 次，口服，連續(xù)服用1 個(gè)月。伴隨治療：PCI 術(shù)后雙重抗血小板治療。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中醫(yī)胸痹，辨證為氣虛血瘀型。主癥：胸痛、胸悶，甚至胸痛徹背，背痛徹心。次癥：心悸、氣短、神疲乏力、動(dòng)則汗出、面色少華或紫暗。舌象、脈象：舌暗或有瘀斑，脈沉弦。具備以上主癥且兼有2個(gè)以上次癥選項(xiàng)結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄病人的年齡、性別、病史，入院診斷，CRUSADE 評(píng)分等基本臨床特征。通過(guò)電話及門診進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020 年2 月24日，觀察的主要結(jié)局指標(biāo)包括MACE 和術(shù)后出血。MACE 包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、亞急性支架內(nèi)血栓形成、靶血管血運(yùn)重建。次要結(jié)局指標(biāo)包括PCI 術(shù)后第7 天、第30 天血栓彈力圖指標(biāo)ADP 誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度（ADP-in?duced blood clot intensity，MAADP）、腺苷二磷酸（ad?enosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（ara?chidonic acid，AA）抑制率。出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleed?ing academic research consortium，BARC）出血類型標(biāo)準(zhǔn)參考李世英等報(bào)道。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床特征比較

兩組一般臨床特征比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病124例一般臨床特征比較/例（%）

2.2 兩組MACE 發(fā)生率比較

觀察組病人中有2例（3.2%）發(fā)生MACE，其中1 例為心源性死亡，另1例為靶血管血運(yùn)重建。對(duì)照組病人中有6例（9.7%）發(fā)生MACE，其中3 例為心源性死亡，1 例為不穩(wěn)定性心絞痛，1 例為亞急性支架內(nèi)血栓形成，1 例為靶血管血運(yùn)重建。兩組MACE 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

>0.05）。

2.3 兩組出血事件比較

觀察組出血事件發(fā)生率、BARC 出血類型、出血部位與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病124例出血事件比較/例（%）

2.4 兩組血栓彈力圖結(jié)果比較

PCI術(shù)后7 d，觀察組AA 抑制率較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

<0.05）。PCI 術(shù)后30 d，觀察組MAADP 較對(duì)照組降低，ADP 抑制率及AA 抑制率較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

<0.05）。觀察組PCI術(shù)后30 d MAADP、ADP抑制率、AA 抑制率與術(shù)后7 d比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

>0.05）。 對(duì)照組術(shù)后30 d MAADP 與術(shù)后7 d 比較升高，術(shù)后30 d ADP 抑制率與術(shù)后7 d 比較降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

<0.05）；術(shù)后30 d AA 抑制率與術(shù)后7 d 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病124例血栓彈力圖結(jié)果比較/（n=62，± s）

3 討論

雙重抗血小板治療的應(yīng)用使冠心病病人尤其是術(shù)后出血危險(xiǎn)高的病人受益。但質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷聯(lián)用時(shí)對(duì)CYP2C19 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制減弱了氯吡格雷的作用，增加了不良心臟事件發(fā)生的概率，如支架內(nèi)血栓形成。術(shù)后出血后缺血與出血之間的失衡影響了PCI 的療效。因此，探索一種可以減少PCI 術(shù)后出血、藥物相互作用較少且無(wú)心臟事件的療法顯得非常迫切。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組病人MACE發(fā)生率、出血事件發(fā)生率、BARC 出血類型、出血部位與對(duì)照組病人比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明補(bǔ)氣活血化瘀止血配方預(yù)防PCI 后MACE 和術(shù)后出血的效果與泮托拉唑鈉腸溶膠囊相似。研究表明，“氣虛血瘀證”是PCI后的主要中醫(yī)證候，與術(shù)后出血有關(guān)。PCI術(shù)直達(dá)病變部位，物理性開(kāi)通狹窄或閉塞血管，類似“破血”作用，易耗傷正氣。中醫(yī)理論認(rèn)為，血液是由氣支配的，氣虛會(huì)損害對(duì)血液的支配和引導(dǎo)作用，表現(xiàn)為血液從血管中滲出或“出血”。本研究中補(bǔ)氣活血化瘀止血包括黃芪、太子參、大黃、白及、烏賊骨、三七等。方中黃芪、太子參作為君藥，能補(bǔ)氣攝血。大黃活血祛瘀，白及收斂止血，共為臣藥。烏賊骨制酸止痛，三七化瘀止血，活血定痛，共為佐藥。黃芪，《藥類法象》中有記載“善治脾胃虛弱……血脈不行”，在中醫(yī)中被廣泛使用，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血的功能。太子參是一種常見(jiàn)的補(bǔ)藥，既能補(bǔ)脾氣，又能養(yǎng)胃陰。大黃，一味氣藥，又血藥，止血不留瘀，尤為妙藥。大黃苦寒入脾胃經(jīng)，具有瀉火涼血、活血化瘀的功效。白及，《本草綱目》指出“白及，斂氣、滲痰、止血、消癰之藥也”。白及質(zhì)黏膩，苦澀微寒，可清熱收斂止血，活血生血。烏賊骨具有收斂止血、收澀固精、制酸止痛之功效，多治血虛諸證。三七，《本草新編》云“三七根，止血之神藥也，無(wú)論上中下之血，凡有外越者，一味獨(dú)用亦效”。所有中草藥相互協(xié)同作用，以達(dá)到補(bǔ)氣、活血、止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛的功效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組病人PCI 術(shù)后30 d MAADP、ADP 抑制率、AA 抑制率與術(shù)后7 d 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組病人術(shù)后30 d MAADP 與術(shù)后7 d 比較顯著升高，術(shù)后30 d ADP 抑制率與術(shù)后7 d 比較顯著降低。表明了泮托拉唑鈉腸溶膠囊可能對(duì)CYP450 酶產(chǎn)生潛在的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，影響了氯吡格雷的作用；而補(bǔ)氣活血化瘀止血配方對(duì)氯吡格雷影響作用較小，這可能與配方主要成分的藥理作用有關(guān)?；谡w概念是中醫(yī)治療的基本優(yōu)勢(shì)。眾所周知，中草藥具有多種成分，這意味著包含4～6 種草藥的配方可能包含數(shù)百種化學(xué)成分，因此潛在的機(jī)制可能涉及多個(gè)目標(biāo)和步驟。

綜上所述，補(bǔ)氣活血化瘀止血配方預(yù)防PCI 術(shù)后出血的效果與泮托拉唑鈉腸溶膠囊相似。此外，由于潛在的CYP450 酶依賴性機(jī)制，補(bǔ)氣活血化瘀止血配方對(duì)氯吡格雷的干擾作用較泮托拉唑鈉腸溶膠囊小。