兒童膿毒癥相關(guān)性腦病發(fā)生的危險因素分析

汪浩森，齊共健

作為兒科重癥監(jiān)護室（PICU）較為常見的疾病，膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）是指各種感染引起的彌漫性腦功能障礙，其表現(xiàn)為不同程度的意識狀態(tài)異常，如認(rèn)知障礙、譫妄、昏迷等，研究證實，合并SAE 的病人死亡率明顯高于膿毒癥病人。目前對于SAE 的診斷以排除性診斷為主，在病兒膿毒癥診斷成立的前提下，排除顱內(nèi)感染、腦梗死、腦出血、中毒、代謝障礙等，方可明確診斷。由于缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床對于SAE 發(fā)病率的報道差異較大，9%～71% 不等。因此，了解該病的危險因素，對于臨床診斷、治療及判斷疾病預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。本研究通過分析158例膿毒癥病兒臨床資料，探討兒童膿毒癥病人發(fā)生SAE的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采集2018 年1 月至2020 年2 月徐州市兒童醫(yī)院PICU 住院膿毒癥病兒158 例臨床資料。其中男84 例，女74 例，根據(jù)診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)分為SAE組（

n

=57例）和非SAE組（

n

=101例）。病兒入院后立即采集相關(guān)臨床資料及血液標(biāo)本并送檢，均在入院后30 min 內(nèi)、未使用抗生素及其他藥物前完成。病兒近親屬對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥的診斷依據(jù)參照2020年最新國際指南。SAE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）出現(xiàn)急性精神狀態(tài)的改變：如煩躁、嗜睡、驚厥、昏迷等；（3）通過血液、腦脊液及頭顱影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)感染、腦出血、腦梗死、代謝異常、及中毒等因素引起的腦病。凝血功能障礙、肝功能不全、腎功能不全等，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2020 拯救膿毒癥運動國際指南：兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙管理解讀》。根據(jù)本院相關(guān)生化指標(biāo)參考范圍，將血清同型半胱氨酸濃度高于15.0 μmol/L 定義為高同型半胱氨酸血癥，將血清尿酸濃度高于420 μmol/L定義為高尿酸血癥。

1.3 研究指標(biāo)

回顧性記錄并分析研究對象的性別、年齡、入院時的生命體征、小兒危重病例評分（PCIS）、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肝腎功能、血同型半胱氨酸、血尿酸、凝血功能、血氣分析、病原學(xué)等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

本研究共收集158 例臨床資料，其中SAE 組病兒共57 例，男32 例，女25 例，非SAE 組病兒共101 例，男52 例，女49 例，結(jié)果顯示，兩組病兒年齡及性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=0.317，

P

>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 病死率對比

SAE 組57 例病兒中死亡17 例，病死率為29.8%，非SAE 組101 例病兒死亡10 例，病死率為9.9%，SAE 組病死率明顯高于非SAE 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=10.208，

P

<0.05），見表1。

2.3 SAE 危險因素單因素分析

兩組病兒腎功能不全、高乳酸血癥發(fā)生率及白細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）；CRP、PCT 高，肝功能不全、代謝性酸中毒、凝血功能障礙，PCIS≤80 分、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥的膿毒癥病兒更易發(fā)生SAE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05），見表1。

表1 膿毒癥病兒158例一般資料及相關(guān)因素比較

2.4 SAE 危險因素logistic 回歸分析

膿毒癥病兒出 現(xiàn) 凝 血 功 能 障 礙（

P

<0.05；

OR

=6.999；95%

CI

：2.441～20.073）、高同型半胱氨酸血癥（

P

<0.05；

OR

=3.340；95%

CI

：1.285～8.681）、高尿酸血癥（

P

<0.05；

OR

=3.663；95%

CI

：1.615～8.305）是SAE發(fā)生的危險因素。見表2。

表2 膿毒癥病兒發(fā)生SAE獨立危險因素分析

2.5 病原學(xué)比較

SAE 組病兒病原學(xué)檢出率高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05），SAE組病兒大腸桿菌檢出率高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05），其余檢出病原體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。見表3。

表3 兩組病兒病原學(xué)比較/例（%）

3 討論

膿毒癥是現(xiàn)階段重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點之一，隨著認(rèn)識的不斷加深，其診斷及治療規(guī)范不斷更新，但對于SAE，尤其是兒童SAE 的認(rèn)識仍不足，導(dǎo)致其發(fā)病率及死亡率居高不下。本研究顯示，徐州市兒童醫(yī)院PICU 的SAE 發(fā)病率為36.1%，與相關(guān)研究相符。本研究SAE 病兒的死亡率為29.8%，明顯高于非SAE 膿毒癥病兒。已有研究表明，SAE 雖為可逆性，但部分病人預(yù)后不佳，除死亡外，可能出現(xiàn)長期的神經(jīng)功能損害和認(rèn)知障礙，并且可能導(dǎo)致病人對其他神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病等敏感性增加。因此關(guān)于SAE 危險因素的研究對臨床診斷及治療具有重要的指導(dǎo)意義。單因素分析顯示，SAE 組病兒CRP、PCT 水平及肝功能不全、凝血功能障礙、代謝性酸中毒、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、PCIS≤80 分發(fā)生率均高于非SAE 組病兒。通過logistic 回歸分析，上述因素中，凝血功能障礙、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥是膿毒癥病兒發(fā)生SAE的獨立危險因素。

迄今為止，SAE 的致病機制尚未明確。有研究通過MRI 成像發(fā)現(xiàn)，SAE 大鼠存在嚴(yán)重腦灌注不足表現(xiàn)，并認(rèn)為這與SAE 發(fā)病機制密切相關(guān)。膿毒癥病人體內(nèi)炎癥因子大量釋放，導(dǎo)致腦血管舒縮功能障礙，血流流速減慢，加之血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，凝血系統(tǒng)被激活，凝血-纖溶平衡被打破，廣泛微循環(huán)血栓形成，出現(xiàn)腦血管灌注不足，腦組織缺氧進一步誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙，氧自由基大量合成，繼發(fā)神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂、細(xì)胞凋亡等。因此，凝血功能障礙與SAE 密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病兒合并凝血功能障礙，更易并發(fā)SAE，本研究結(jié)果進一步證實這一觀點。

尿酸是人體嘌呤核苷酸的最終代謝產(chǎn)物，可以清除血漿中的水溶性氧自由基，因此，一定范圍內(nèi)的尿酸具有抗氧化作用，對人體有益。但是，在嚴(yán)重感染及缺氧缺血等病理狀態(tài)下，黃嘌呤脫氫酶大量轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，通過氧化反應(yīng)將次黃嘌呤及黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸。高尿酸血癥與腦損傷關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是重度腦白質(zhì)病變發(fā)生的危險因素，同時，高尿酸血癥與膿毒癥的預(yù)后密切相關(guān)，監(jiān)測血尿酸濃度對判斷膿毒癥病人，尤其是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克病人的病情及預(yù)后意義重大。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是膿毒癥病兒發(fā)生SAE 的危險因素，其機制仍需進一步研究以證實。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，其在人體內(nèi)的代謝途徑主要有兩條，一條是轉(zhuǎn)硫途徑，在胱硫醚γ-裂解酶的作用下進行分解，另一條是將甲基轉(zhuǎn)移至供體5-甲基四氫葉酸或甜菜堿進行代謝。當(dāng)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常等病理因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時，同型半胱氨酸大量存積在體內(nèi)，誘發(fā)一系列疾病。已有大量研究證實，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的危險因素。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥可通過氧化應(yīng)激途徑損害認(rèn)知功能，導(dǎo)致神經(jīng)變性、老年性癡呆、情緒障礙、抑郁癥發(fā)生率和患病率增加。此外，血同型半胱氨酸水平與膿毒癥病兒心肌損害的程度亦有密切關(guān)系，其機制可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、凝血功能異常、炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病兒合并高同型半胱氨酸血癥，更易發(fā)生SAE，推測其機制與腦血管內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧自由基導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，SAE 組病兒大腸桿菌檢出率高于膿毒癥組，但考慮樣本量較少，不足以證實兩者間存在聯(lián)系，SAE 的發(fā)生是否與大腸桿菌自身特性有關(guān)，仍有待進一步深入研究。

SAE是兒童重癥監(jiān)護室的常見疾病，死亡率高，且預(yù)后差，需要臨床密切監(jiān)測病兒的意識狀態(tài)，盡早的診斷并給予及時的治療，以挽救病兒的生命及改善預(yù)后。本研究作為一項單中心回顧性研究，為臨床判斷兒童SAE 的危險因素提供了一定的依據(jù)，但仍需多中心、更大樣本量的進一步研究。