復(fù)方新諾明有效成分的晶體結(jié)構(gòu)及共晶研究

楊潔，劉浩，李?yuàn)檴?，郭燕，陳?qiáng)，梅其炳，武祥龍

圖1 磺胺甲唑（A）和甲氧芐啶（B）的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物共晶是由原料和共晶物或復(fù)方制劑中的兩種藥物單體，按照比例，通過(guò)氫鍵、范德華力、π-π堆積作用、靜電作用等非共價(jià)鍵形成的多組分晶體。藥物共晶是常用的改善藥物理化性質(zhì)的方法，對(duì)研究藥物生物性能和開(kāi)發(fā)新劑型具有非常重要的意義。由于SMZ 的溶解度低和滲透性較差，SMZ 口服后吸收速度緩慢，而TMP 吸收速度快，二者在體內(nèi)吸收速度存在差異，能否做成共晶來(lái)改變二者吸收差異？為此，作者嘗試制備SMZ 和TMP 共晶制劑，通過(guò)研磨得到共晶粉末，經(jīng)過(guò)紅外、DSC 和粉末X射線衍射分析，發(fā)現(xiàn)二者具有共晶現(xiàn)象，本研究自2020 年2―11 月對(duì)SMZ 單晶結(jié)構(gòu)和共晶現(xiàn)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，為開(kāi)發(fā)藥物共晶新劑型提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

Smart Apex II CCD 型X-射線單晶衍射儀（Bruker 公司）；PerkinElmer FT-IR Frontier 紅外光譜儀（珀金埃爾默儀器有限公司）；DSC-Q10（美國(guó)TA 儀器公司）；D8 Advance 型X 射線衍射儀（Bruker公司）；

2 方法與結(jié)果

2.1 共晶粉末的制備

將等物質(zhì)的量的SMZ 和TMP 加入石英研缽中，滴加幾滴甲醇，研磨15 min，至混合物變成干燥粉末為止，得到白色研磨共晶產(chǎn)物。取適量SMZ 和TMP 在同樣條件下，分別研磨15 min，用于紅外、DSC、PXRD等對(duì)比測(cè)試。

2.2 單晶制備與測(cè)試

將研磨后的混合物，溶于適量甲醇，過(guò)濾除去少量不溶物，濾液轉(zhuǎn)移至小燒杯中，用干凈的濾紙封口防灰塵，室溫下放置一段時(shí)間，溶劑緩慢揮發(fā)，得到無(wú)色晶體。取0.35 mm ×0.28 mm × 0.16 mm 大小的晶體顆粒，室溫下置于Smart Apex ⅡCCD 型X-射線衍射儀上，采用石墨單色器單色化的Mo

Kα

射線（λ = 0. 071 073 nm），以ω-2θ 的方式掃描，在2.53°≤θ≤25.09°、-19≤h≤16、-6≤k≤6、-23 ≤l≤30范圍內(nèi)共收集到4 556個(gè)衍射點(diǎn)，其中包含1 892 個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)（

R

=0.021 6）。化合物SMZ 晶體的cif 文件已經(jīng)上傳至劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)，CCDC 號(hào)為1977591，詳細(xì)晶體有關(guān)的數(shù)據(jù)可以免費(fèi)從劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)下載（網(wǎng)址http://www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html）。

表1 化合物SMZ的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

表2 化合物SMZ的部分鍵長(zhǎng)鍵角

2.4 差示掃描量熱（DSC）測(cè)試

化合物SMZ、TMP及SMZ-TMP 共晶物的DSC 熱分析曲線如圖4 所示。SMZ 和TMP 的吸熱峰分別為170.92 ℃和201.96 ℃，即二者的熔點(diǎn)峰。研磨法制備的SMZ-TMP 共晶吸熱峰為184.78 ℃。

圖4 SMZ，TMP和SMZ-TMP共晶的DSC圖

2.5 紅外光譜測(cè)試

SMZ、TMP以及SMZ-TMP共晶物的反射紅外圖譜如圖5所示。SMZ 的主要紅外吸收峰有V（NH）3 466 cm，V（NH）3 376 cm，V（N-H，amide）3 298 cm和V（C-H，isoxazole）3 143 cm。本文測(cè)試數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)一致。TMP 的紅外吸收主要在V（N-H）3 468 cm，V（N-H）3 317 cm，V（C-N）1 654 cm與文獻(xiàn)一致。

圖5 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的反射紅外光譜圖

2.6 粉末X 射線衍射測(cè)試（PXRD）

SMZ、TMP 和SMZ-TMP 共晶PXRD 圖譜如圖6 所示。它們的2θ衍射峰集中在5°至35°之間，SMZ-TMP 共晶物的PXRD 主要在11.35°，16.77°，18.30°，19.04°，25.67°等位置有衍射峰，而SMZ 典型特征衍射峰分布在12.45°，13.87°，17.63°，20.81°，24.10°等，其中20.81°是最強(qiáng)衍射峰。對(duì)于TMP 的特征衍射主要分布在11.75°，15.08°，17.36°，22.18°，25.83°，并且每個(gè)衍射峰的強(qiáng)度都比較大，鋒的形狀尖銳。

圖6 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的X射線粉末衍射圖

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道SMZ 分子中的氨基作為氫鍵供體，與另一分子中磺?；系难踉有纬蓺滏I，但是從本文晶體圖和數(shù)據(jù)中分析，只能看到不同分子的氨基和磺酰基氧原子距離較近，并沒(méi)有形成氫鍵。

3.2 差示掃描量熱分析

共晶粉末吸熱峰的溫度與SMZ 和TMP 吸熱峰都不相同，并且共晶混合物在原組成物質(zhì)熔點(diǎn)170.92 ℃和201.96 ℃處并沒(méi)有產(chǎn)生吸熱峰，不同晶型對(duì)應(yīng)不同的熔點(diǎn)，因此，說(shuō)明共晶物不是二者簡(jiǎn)單的物理混合，而是形成新的晶相。

3.4 粉末X 射線衍射分析

每種晶體都有自己獨(dú)有的X 射線衍射圖譜，衍射峰的位置和強(qiáng)度具有獨(dú)特的特征，所以，當(dāng)生成新的晶型時(shí)，在PXRD 圖譜中會(huì)出現(xiàn)新的衍射峰。對(duì)比衍射峰可見(jiàn)，SMZTMP 共晶衍射圖中特征峰發(fā)生了明顯改變，衍射峰的位置和形狀完全不同于兩種單獨(dú)組分，也不是兩種單獨(dú)組分的簡(jiǎn)單混合，而是產(chǎn)生了新的衍射峰。由此判斷，SMZ和TMP之間形成了新的晶型。

4 結(jié)論