安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究（ChiCTR1900020917）

謝王踢 翁潔 文芳 沈二棟 羅盤

【摘要】目的 探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的療效及安全性。方法 選取2019年1月至2020年6月本院收治的晚期肺鱗癌患者30例，隨機(jī)分為聯(lián)用組（n=15）和單藥組（n=15）。聯(lián)用組給予安羅替尼（12mg·d-1，第1天至第14天，21天為一個(gè)周期）聯(lián)合多西他賽（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）治療。單藥組給予多西他賽單藥（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）治療，直至疾病進(jìn)展（PD）或不良反應(yīng)不可耐受。分析兩組患者的總有效率、疾病控制率（DCR）、不良事件發(fā)生率、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果 中位隨訪時(shí)間16.6個(gè)月，聯(lián)用組和單藥組的DCR分別為82.35%和31.15%，兩組相比有 顯著差異（P=0.005）;聯(lián)用組最常見(jiàn)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良事件為粒細(xì)胞減少（6.67%），與單藥組（6.67%）比較差異無(wú)顯著意義（P=0.701）。聯(lián)用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個(gè)月（95%CI：6.5～14.2）和 2.4個(gè)月（95%CI：1.4～3.4），兩者相比，差異有顯著意義（P=0.005）。結(jié)論 ?安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌療效顯著，不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】多西他賽;安羅替尼;肺鱗癌;二線治療

基金項(xiàng)目：岳陽(yáng)市科技局一般項(xiàng)目（2019YY0065）

[中圖分類號(hào)] ?R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? A

肺癌是全球目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中約80%以上為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），大部分患者一經(jīng)確診已為晚期，治療難度非常大。國(guó)內(nèi)外臨床上治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期肺鱗癌一線治療首選靶向治療，無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期肺鱗癌一線首選免疫治療或/和含鉑雙藥聯(lián)合化療，但大部分晚期肺鱗癌患者因缺乏明確驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療，另外免疫治療費(fèi)用太高，而選擇含鉑雙藥聯(lián)合化療后會(huì)因先后出現(xiàn)耐藥而最終復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。多西他賽（docetaxel）單藥為晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案之一，其有效率只有10%左右。如何提高晚期肺鱗癌二線治療的療效是目前的研究方向與熱點(diǎn)，其中抗血管生成治療聯(lián)合化療是目前臨床研究的熱點(diǎn)之一，安羅替尼（anlotinib）作為我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子抗血管生成靶向藥物，具有很強(qiáng)的抗血管生成活性及口服給藥方便等特點(diǎn)，已在晚期肺腺癌中顯示出良好療效。本研究旨在探索安羅替尼聯(lián)合多西他賽作為二線治療方案在晚期肺鱗癌中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 ? 選擇本院腫瘤科2019年1月至2020年6月收治的晚期肺鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理及細(xì)胞學(xué)檢查明確為外周型肺鱗癌;（2）年齡≥18 歲;（3）一線治療后進(jìn)展;（4）化療前血常規(guī)、血生化及心電圖等檢查無(wú)異常;（5）卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）≥60分;（6）預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）一線治療已行包含多西他賽藥物化療;（2）依從性差;（3）有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者（包括高血壓及糖尿病未控，有出血傾向或正接受抗凝治療者）;（4）近期曾有超過(guò)2 mL出血史。經(jīng)篩選后共納入30例患者，經(jīng)本院腫瘤科病例隨訪系統(tǒng)隨機(jī)分組：分為多西他賽單藥治療組（單藥組）15例和安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療組（聯(lián)用組）15例。

1.2分組及給藥 ?本研究方案經(jīng)岳陽(yáng)市一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者治療前均被告知目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。采用電腦隨機(jī)分組，分為聯(lián)用組（n=15）及單藥組（n=15），聯(lián)用組給予安羅替尼12 mg·d-1治療（生產(chǎn)廠家：正大天晴制藥，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12mg*7片，po，第1日至第14日，21 d為1個(gè)周期）。多西他賽75 mg·m-2 （生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞制藥，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：20mg*1支，靜脈滴注，第1日）聯(lián)合單藥組給予多西他賽（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）單藥治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制者下個(gè)周期化療藥物劑量降低25%。如出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)安羅替尼相關(guān)不良事件，則安羅替尼依次減量至每日10 mg/8mg。

1.3觀察指標(biāo) ?本研究的主要觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要觀察指標(biāo)為總緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及不良反應(yīng)。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ?療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.1版，其中療效評(píng)價(jià)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）; ORR= （CR+PR）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，每2個(gè)周期化療后復(fù)查頭部MRI及頸胸腹部CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)參照國(guó)家癌癥研究所（NCI）指定的CTCAE 4.0版關(guān)于不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我科為國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)基地之一，患者數(shù)據(jù)根據(jù)我科登記隨訪系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有患者采用返院復(fù)查或電話方式隨訪，主要針對(duì)日間化療患者。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?所有數(shù)據(jù)采用 SPSS22.0分析處理，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，定量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，均以P<0.05 為差異有顯著意義。

2 結(jié) ?果

2.1一般資料 ?本研究共納入33例晚期肺鱗癌患者，其中3例患者因治療期間使用其他抗腫瘤治療而退組，共納入研究30例患者，電腦隨機(jī)分為兩組，其中聯(lián)用組15例，男性13例，女性2例，中位年齡55歲;單藥組15例，男性12例，女性3例，中位年齡53歲，兩組各項(xiàng)資料均具有可比性，無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2療效分析 ?聯(lián)用組中位化療8.4（4～20）個(gè)周期，單藥組中位化療2.8（2～10）個(gè)周期。兩組均無(wú)患者達(dá)到CR。聯(lián)用組和單藥組的ORR分別為28.67%和10.62%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）;聯(lián)用組和單藥組的DCR分別為82.35%和31.15%，兩組相比差異有顯著意義（P=0.005）。

2.3不良事件及安全性分析 ?聯(lián)用組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為Ⅲ-Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少。聯(lián)用組和單藥組Ⅲ～Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為6.67% 和6.67%，兩者相比差異無(wú)顯著意義（P=0.701）。聯(lián)用組中手足綜合癥1例、蛋白尿1例、咯血1例、高血壓1例，靜脈血栓2例，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，見(jiàn)表3。

2.4隨訪及PFS ?本研究隨訪至2021年3月，中位隨訪16.6個(gè)月。聯(lián)用組3例患者需化療劑量減量，1例患者安羅替尼減量至每日8mg（咯血患者），沒(méi)有治療相關(guān)性死亡。聯(lián)用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個(gè)月（95%CI：6.5～14.2）和 2.4 個(gè)月（95%CI：1.4～3.4），兩者相比差異有顯著意義（P=0.005），見(jiàn)圖1。

3 討 ?論

肺鱗癌為非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)病理類型，其發(fā)病率約占非小細(xì)胞肺癌的40%左右。絕大多數(shù)晚期肺鱗癌患者驅(qū)動(dòng)基因陰性缺乏靶向治療，含鉑雙藥化療是晚期肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。除了化療外，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也成為晚期肺鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，KEYNOTE-042研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗單藥較化療能顯著延長(zhǎng)PFS（中位10.3個(gè)月 vs. 6.0個(gè)月）且不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組。KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗單藥聯(lián)合化療較單純化療能顯著延長(zhǎng)PFS（中位6.4個(gè)月 vs. 4.8個(gè)月）且不良反應(yīng)未顯著增加。然而，大多數(shù)患者經(jīng)歷一線化療后10個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。既往的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)單藥多西他賽或吉西他濱是晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，然而近年來(lái)OAK研究及KEYNOTE-010研究結(jié)果均顯示免疫治療較單純化療在晚期肺鱗癌患者二線治療中均有OS獲益，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也已成為晚期肺鱗癌的二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑， 能有效地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（ Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）、成纖維生長(zhǎng)因子受體和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等激酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。ALTER0303研究中病理類型亞組分析結(jié)果顯示，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益，目前CSCO肺癌指南推薦三線應(yīng)用安羅替尼治療晚期肺腺癌。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用組在晚期肺腺癌的二線治療中顯示出良好療效。其中聯(lián)用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個(gè)月和2.4個(gè)月，兩組的ORR分別為28.67%和10.62%，DCR分別為82.35%和31.15%，兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安羅替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、蛋白尿和手足綜合征等，本研究中聯(lián)用組的不良反應(yīng)均有所提高，其中主要為Ⅲ-Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少，為化療減量的主要原因。1例患者出現(xiàn)咯血，為安羅替尼減量的主要原因。安羅替尼相關(guān)的其他不良反應(yīng)如手足綜合征、高血壓、蛋白尿、靜脈血栓形成均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。結(jié)果顯示聯(lián)合治療的不良反應(yīng)總體可控。

綜上所述，聯(lián)用組與單藥組相比，可顯著提高晚期肺鱗癌二線治療的ORR、DCR及中位PFS;另外，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療的不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。然而本研究樣本較少，結(jié)論的可靠性還有待于前瞻性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I，et al. Erratum： Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2020，70（4）：313.

[2] Weihua Li ， Lei Guo ， Yutao Liu，et al. Potential Unreliability of Uncommon ALK， ROS1， and RET Genomic Breakpoints in Predicting the Efficacy of Targeted Therapy in NSCLC[J]. J Thorac Oncol， 2021， 16（3）：404-418.

[3] Evgeny N Imyanitov， Aglaya G Iyevleva， Evgeny V Levchenko. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer： Current status and perspectives[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2021， 157：103194.

[4]Mok T， Wu YL， Kudaba I， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated， PD-L1-expressing， locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer （KEY-NOTE-042） ： a randomised， open-label， controlled， phase 3 trial[J]. Lancet ， 2019， 393 （10183） ： 1819-1830.

[5]Wu Y， Zhang L， Fan Y， et al. KEYNOTE-042 China Study： first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS >= 1%[J]. J Thorac Oncol， 2019， 14 （10） ： S290-S291.

[6]Paz-Aresl， Lufl A， Vicente D， et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med， 2018， 379 （21） ： 2040-2051.

[7] Schiller JH， Harrington D， Belani CP， et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med， 2002， 346 （2） ： 92-98.

[8]Scahliotti GV， Parikh P， Vonpawel J， et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol， 2008， 26 （21） ： 3543-3551.

[9] Fossella FV， Devore R， Kerr RN， et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated

with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group[J]. J Clin Oncol， 2000， 18 （12） ： 2354-2362.

[10] Han B， Li K， Wang Q， et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer： The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncol， 2018， 4 （11） ： 1569-1575.

[11]劉艷華，張有為，李勁松，等.安羅替尼治療無(wú)敏感突變型 晚期肺鱗癌一例[J].中華腫瘤雜志，2019，41（6）：447-448.

[12]Tony SK Mok ， Yi-Long Wu ， Iveta Kudaba， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated， PD-L1-expressing， locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer （KEYNOTE-042）： a randomised， open-label， controlled， phase 3 trial[J]. Lancet， 2019 ，393（10183）：1819-1830.

[13]Luis Paz-Ares， David Vicente， Ali Tafreshi， et al. A Randomized， Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC： Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407[J]. J Thorac Oncol， 2020， 15（10）：1657-1669.

[14]Brodowicz T， Krzakowski M， Zwitter M， et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non

-small cell lung cancer： a phase III trial[J]. Lung Cancer， 2006， 52 （2） ： 155-163.

[15]Rittmeyer A， Barlesi F， Waterkamp D， et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients

with previously treated non-small-cell lung cancer （OAK） ： a phase 3， open-label， multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet， 2017， 389 （10066） ： 255-265.

[16]Herbst RS， Baas P， Kim DW， et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated， PD-L1 positive， advanced non-small-cell lung cancer （KEYNOTE-010） ： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2016， 387 （10027） ： 1540-1550.

[17] Binyan Lin， Xiuming Song， Dawei Yang， et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， PDGFRβ and FGFR1[J]. Gene， 2018， 654：77-86.

[18]Chengying Xie， Xiaozhe Wan， Haitian Quan， et al. Preclinical characterization of anlotinib， a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor[J]. Cancer Sci， 2018， 109（4）：1207-1219.

[19]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：89.

[20]石凱遠(yuǎn). 鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌中國(guó)專家共識(shí)（2020版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2020，42（10）：807-816.

作者簡(jiǎn)介：謝王踢（1985-），男，湖南岳陽(yáng)市人，碩士研究生，主要從事惡性腫瘤綜合治療研究。

*通訊作者：翁潔