早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良危險因素的研究進展

王華偉 朱雪萍

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia , BPD)是以肺泡簡單化、肺血管發(fā)育遲緩，伴肺纖維化、肺不張及囊性變?yōu)椴±硖卣鞯穆苑尾考膊?，多見于早產(chǎn)兒，對早產(chǎn)兒心肺功能及神經(jīng)發(fā)育的影響可延至成年[1]。自1967年首次報道BPD以來，其發(fā)病率居高不下，美國超早產(chǎn)及超低出生體重兒(出生胎齡<28周/出生體重<1000g)BPD的發(fā)生率約40%，且近20年未見明顯下降[2]；而我國，超早產(chǎn)及超低出生體重兒BPD發(fā)生率超過50%[3]，BPD已成為影響早產(chǎn)兒，尤其超早產(chǎn)兒救治的關(guān)鍵瓶頸問題。目前尚無有效治療方法，臨床以綜合支持為主，而針對其發(fā)病的危險因素進行預(yù)防，成為減少BPD發(fā)生的關(guān)鍵[4]。本文對影響B(tài)PD發(fā)生、發(fā)展的危險因素進行綜述如下。

BPD是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，氧中毒、氣壓傷或容量傷及感染或炎癥等多種因素造成不成熟肺的損傷和損傷后的異常修復(fù)。產(chǎn)前、產(chǎn)時及產(chǎn)后多種因素均可影響B(tài)PD的發(fā)生、發(fā)展。

產(chǎn)前因素與BPD的發(fā)生、發(fā)展

一、遺傳易感性

2008年，美國國立衛(wèi)生研究院(The National Institutes of Health Workshop, NIH)指出遺傳在BPD的發(fā)病中起重要作用，遺傳基因-環(huán)境相互作用不僅增加了BPD的發(fā)病率，也加重BPD的嚴(yán)重程度[5]。近年來，通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association, GWAs)、全外顯子測序分析等方法發(fā)現(xiàn)了涉及肺泡及肺血管發(fā)育、炎癥反應(yīng)、肺纖維化、血管再生及氧化應(yīng)激等與BPD發(fā)病密切相關(guān)的易感基因及產(chǎn)物[6]。Hamvas等[7]通過對765例早產(chǎn)兒進行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)BPD患兒牽連蛋白激酶-A(Protein Kinase A , PKA)、絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)、神經(jīng)調(diào)節(jié)因子受體(Neuregulin Growth Factor Receptor, NRGFR)及表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)等信號通路相關(guān)基因表達明顯異常。目前包括組蛋白修飾、非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)和DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)機制在肺部疾病中的作用備受關(guān)注，參與了正常肺發(fā)育及慢性肺疾病的形成過程[8]。BPD遺傳易感性有多種基因參與，但具有較大的異質(zhì)性，且缺乏大樣本人群及動物實驗的驗證，至今尚未發(fā)現(xiàn)與BPD的發(fā)生關(guān)系明確的關(guān)聯(lián)基因。未來，隨著高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，大量與BPD相關(guān)的新的候選基因可能被發(fā)現(xiàn)，BPD的遺傳學(xué)研究也將更加深入和高效。

二、未使用產(chǎn)前激素

產(chǎn)前激素可誘導(dǎo)肺發(fā)育成熟和肺表面活性物質(zhì)的生成。2016年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)建議使用產(chǎn)前激素促進胎兒肺成熟，并指出早產(chǎn)前應(yīng)用激素是一項可改善早產(chǎn)兒結(jié)局的重要產(chǎn)前治療措施[9]；2019歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal Respiratory Distress Syndrome, NRDS)診療指南也建議妊娠23～34周、在未來1周有可能分娩的孕婦應(yīng)給予產(chǎn)前激素促進胎兒肺成熟[10]；而在中國，出生體重小于1000克早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用率也達到了87.5%以上[11]。美國NIH發(fā)布的一項納入11022名出生體重≥401g、胎齡22～28周早產(chǎn)兒的多中心研究顯示，應(yīng)用全療程或部分療程產(chǎn)前激素均可降低早產(chǎn)兒死亡率、肺表面活性物質(zhì)及機械通氣的使用率，但存活者BPD發(fā)生率卻無明顯差異[12]，這可能是各中心BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)和較低胎齡早產(chǎn)兒出生率不同，導(dǎo)致統(tǒng)計的BPD發(fā)生率無差異。

三、孕婦孕期感染

孕婦感染，如絨毛膜羊膜炎，可引起胎兒炎癥反應(yīng)及肺纖維化，與早產(chǎn)兒BPD發(fā)生密切相關(guān)。一項納入158項臨床研究的薈萃分析顯示，孕婦絨毛膜羊膜炎可影響早產(chǎn)兒出生胎齡和體重，并與早產(chǎn)兒敗血癥、BPD的發(fā)生密切相關(guān)，但與NRDS的發(fā)生無明顯相關(guān)，考慮孕婦產(chǎn)前感染在某種程度上可促進肺成熟，對肺發(fā)育具有一定的保護作用[13]。Glaser等[14]利用微生物培養(yǎng)和聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)篩選胎齡小于30周早產(chǎn)兒臍帶血及鼻咽拭子解脲支原體感染情況，發(fā)現(xiàn)解脲支原體感染且持續(xù)時間大于5天的早產(chǎn)兒，體內(nèi)TNF-α、白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17, IL-17)和基質(zhì)金屬蛋白酶-8(matrix metalloprotein-8, MMP-8)的表達增加，敗血癥及BPD的發(fā)生風(fēng)險增加。

四、孕婦吸煙、污染空氣暴露

孕婦吸煙、尼古丁暴露可增加體內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放，改變胎盤功能，影響胎兒肺臟發(fā)育與功能，使BPD發(fā)生風(fēng)險增加2倍以上，與胎兒DNA甲基化有關(guān)，影響胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1, IGF-1)相關(guān)基因的表達，尤其影響肺臟器官[15]。此外，Yue等[16]將孕鼠暴露于細(xì)顆粒物PM2.5環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)可引起胎盤炎癥反應(yīng)、胚胎重量和長度下降、抑制肺泡上皮細(xì)胞及肺間質(zhì)細(xì)胞分化、終末氣管生成減少、肺內(nèi)PM2.5結(jié)合金屬 (鉛和銅) 含量增加，同時，干擾肺發(fā)育相關(guān)基因(Nkx2.1、Tbx4、Tbx5、Sox9)的表達。

五、胎兒生長受限

胎兒生長受母體、胎盤及胎兒等多種因素影響，胎兒生長受限(Fetal growth restriction, FGR)可引起胎兒支氣管發(fā)育受損、肺泡數(shù)量減少。葡萄牙一項納入614名胎齡24～30周早產(chǎn)兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR是BPD發(fā)生的獨立危險因素，使BPD的發(fā)生風(fēng)險增加5倍以上[17]。Lai等[18]通過建立小鼠FGR模型，發(fā)現(xiàn)FGR可導(dǎo)致小鼠肺泡、肺血管數(shù)量減少及肺泡間隔增大，同時，降低了肺血管內(nèi)皮生長因子-A (Vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase, NOS)及缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)等的表達，并出現(xiàn)肺泡細(xì)胞DNA甲基化。

產(chǎn)時及新生兒因素與BPD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

一、早產(chǎn)及低出生體重

早產(chǎn)、低出生體重兒的肺發(fā)育不成熟是BPD發(fā)生的重要因素之一。我國一項包含25家NICU的多中心研究顯示，胎齡<26周、26～27+6周、28～31+6周和32～33+6周早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率分別為76.3%、37.9%、11.4%和3.7%[19]。限于目前預(yù)防控制早產(chǎn)的方案和措施有限，早產(chǎn)有時不可避免，處于小管期(胎齡17～27周)或囊泡期(胎齡28-35周)的肺發(fā)育程度低，感染、炎癥、高氧、缺血等可引起炎癥細(xì)胞肺內(nèi)聚集，大量氧自由基和蛋白酶釋放，肺微血管通透性增加，肺間質(zhì)、肺泡和小氣道水腫，肺泡及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷，出現(xiàn)發(fā)育停滯及異常修復(fù)，導(dǎo)致BPD[20]。

二、男孩

男性被認(rèn)為與包括BPD在內(nèi)的多種早產(chǎn)疾病相關(guān)，Balaji等[21]發(fā)現(xiàn)男性Notch信號通路及纖維化相關(guān)基因特點，更易出現(xiàn)高氧誘導(dǎo)的肺損傷及纖維化。Leary等[22]通過高氧暴露建立幼鼠BPD模型，發(fā)現(xiàn)雌鼠肺泡完整性更好、肺泡蛋白滲漏及肺泡灌洗液中的炎性細(xì)胞含量更低。

三、新生兒呼吸窘迫綜合征

NRDS是“經(jīng)典型”BPD的重要原發(fā)病，NRDS合并母親絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率更高[23]。NRDS患兒因具有氣體交換功能的Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞和分泌肺表面活性物質(zhì)的Ⅱ型肺泡細(xì)胞未分化完成，常需機械通氣、吸氧等治療，暴露于高氧/高壓力的呼吸支持下，未成熟氣管及肺泡受損，并促使炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放，產(chǎn)生炎癥及氧化應(yīng)激性損傷，導(dǎo)致肺發(fā)育停滯及氣道重塑，最終進展為BPD，預(yù)防NRDS、改善NRDS患兒生后的呼吸管理，是控制BPD發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[24]。

四、動脈導(dǎo)管持續(xù)開放，

動脈導(dǎo)管未閉(Patent Ductus arteriosus, PDA)在早產(chǎn)兒中多見，生后氧氣誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管收縮機制不成熟，導(dǎo)管持續(xù)開放，與BPD發(fā)生密切相關(guān)，PDA的治療可預(yù)防BPD，早產(chǎn)兒PDA持續(xù)開放時間越長，BPD發(fā)生風(fēng)險越大[25]。Clyman等[26]通過分析423名胎齡小于28周的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)存在中-大PDA且持續(xù)時間超過7天，BPD的發(fā)生率明顯增加。

五、產(chǎn)房不合理干預(yù)

早產(chǎn)兒出生時即存在發(fā)生急性肺損傷的風(fēng)險，圍生期窒息及復(fù)蘇時高氧、高氣壓均可導(dǎo)致肺損傷，造成肺泡氧自由基和蛋白酶釋放，肺泡及血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)過氧化應(yīng)激性損傷[27]。在產(chǎn)房和出生后第一個小時內(nèi)應(yīng)采取合理的干預(yù)措施，如保持體溫、持續(xù)肺膨脹、控制氧濃度、盡早及低侵入性給予肺表面活性物質(zhì)等，以預(yù)防BPD。Peleg等[28]觀察發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)房內(nèi)保持早產(chǎn)兒體溫，可減少住院期間輸血量及機械通氣時間，敗血癥及BPD的發(fā)生率也有所降低。

產(chǎn)后因素與BPD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

一、機械通氣及高濃度氧氣吸入

發(fā)育不成熟的肺臟易受高濃度氧氣及機械通氣損害，但為保證早產(chǎn)兒存活，有時不得不使用這些可能會造成或加重早產(chǎn)兒BPD的醫(yī)療手段，高潮氣量和高氣道壓可直接損傷氣道和肺泡，破壞肺結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)肺泡融合、肺氣腫、肺泡滲出等，并促發(fā)炎癥因子釋放，加重肺損傷，高氧環(huán)境下，成纖維細(xì)胞增殖周期阻滯于G2/M期，促炎及促纖維化因子(TNF-α、IL-1、IL-8、MMP3)、凋亡因子(PAI-1、IL1-α、IL1-β、IL-6、LAP)的表達增加，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞損傷[29]；高氧也可加速氣道平滑肌細(xì)胞凋亡，改變氣道結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致肺泡血管簡單化、肺小動脈減少、右心肥大。Nakanishi等[30]通過研究高氧暴露早產(chǎn)幼鼠肺超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)幼鼠肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分布稀疏、肺血管塌陷、血-氣交換屏障增厚、肺動脈內(nèi)徑增厚及右心室肥厚等改變，這可能也是BPD繼發(fā)肺動脈高壓的機制。

二、感染

生后感染導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞因子肺內(nèi)聚集，肺泡及血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)炎癥性損傷，阻礙肺泡及肺血管的進一步發(fā)育，與BPD密切相關(guān)。Dolma等[31]分別將有、無呼吸道感染的兩組小鼠置于高氧環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)呼吸道感染小鼠肺結(jié)構(gòu)完整性差、中性粒細(xì)胞聚集、肺部炎癥標(biāo)志物顯著增加。Menden等[32]通過構(gòu)建膿毒癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)膿毒癥誘導(dǎo)肺內(nèi)成纖維細(xì)胞生長因子FGF2、FGF7表達下降、基質(zhì)金屬蛋白酶-9升高，抑制組蛋白去乙?；讣皬椓Φ鞍椎谋磉_，導(dǎo)致肺泡簡單化、肺泡間距增加及肺泡計數(shù)減少。

三、宮外發(fā)育遲緩

營養(yǎng)供應(yīng)障礙導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長發(fā)育落后，也可導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育落后，影響肺組織和肺泡細(xì)胞功能，導(dǎo)致急性和慢性呼吸道疾?。淮x組學(xué)目前也是BPD和其他新生兒疾病的研究熱點，提示氨基酸、?；鈮A和脂肪酸等特定代謝物在肺損傷和修復(fù)、炎癥和免疫調(diào)節(jié)方面具有重要意義。同時，也有證據(jù)表明，母乳喂養(yǎng)可通過調(diào)節(jié)微生物組成及免疫應(yīng)答，恢復(fù)抗生素治療導(dǎo)致的菌群紊亂來預(yù)防BPD的發(fā)生[33]。

展 望

綜上所述，近年在早產(chǎn)兒BPD的病因研究上取得了很大的進展，BPD的發(fā)生是多數(shù)相關(guān)危險因素綜合作用的結(jié)果，盡管如此，各種危險因素與BPD的關(guān)系仍需進一步明確。隨著認(rèn)識的不斷深入，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，影響B(tài)PD的危險因素，才能有助于徹底改善患兒的預(yù)后。