成人嗜肝病毒與間質(zhì)性肺疾病的關(guān)系

鄭俞菡 陳復(fù)輝

間質(zhì)性肺疾病是200多種不同疾病的總稱，雖病因各異，但其表現(xiàn)的臨床癥狀、影像學(xué)和肺功能等卻有某些相似之處，其發(fā)病機(jī)制、病理特征也具有某些共性。廣義的來說他們分為有明確原因的和無明確原因的，具體分類如表1所示[1]。

表1 間質(zhì)性肺疾病的分類(根據(jù)病因)

由于有患者臨床癥狀出現(xiàn)的日期確定為病毒感染或“感冒”，因此有人認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化(interstitial pulmonary fibrosis，IPF)可能是由隱匿性病毒感染引起或加重所致的損傷表現(xiàn)。考慮到IPF的病理特征：肺損傷和纖維化區(qū)域的時(shí)空異質(zhì)性、上皮細(xì)胞損傷、彌漫性肺泡損傷和可變炎癥，有人認(rèn)為病毒可能是間質(zhì)性肺疾病的病因[2]。目前研究報(bào)道與間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的病毒包括：冠狀病毒(如新型冠狀病毒)[3-4]、流感病毒(甲型、乙型、豬流感)[4]、副流感病毒[4]、鼻病毒[4]、偏肺病毒[4]、腺病毒[2, 4-5]、柯薩奇病毒[4]、呼吸道合胞病毒[4]、肝炎病毒(如丙型肝炎病毒[2, 4-18]、托克特諾病毒[2, 5, 19-24])、人類免疫缺陷病毒[25]、嗜人T淋巴細(xì)胞病毒1型[26]、皰疹病毒(如愛潑斯坦-巴爾病毒[2, 4-5, 27]、巨細(xì)胞病毒[2, 4-5, 23, 27]、人類單純皰疹病毒1型[2, 23]、人類皰疹病毒6型[4]、人類皰疹病毒7型[5, 23, 27]、人類皰疹病毒8型[2, 4-5, 27])。近期，通過對病毒性肝炎患者的胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high resolution computerized tomography，HRCT)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建立了活動(dòng)性肝炎和間質(zhì)性肺疾病之間的輕度至中度關(guān)系[28]。目前肝炎病毒感染，在間質(zhì)性肺疾病中的具體機(jī)制尚不明確，為探究嗜肝病毒與間質(zhì)性肺疾病之間的關(guān)系，本文對相關(guān)研究進(jìn)行了回顧。

丙型肝炎病毒

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)是一種嗜肝和嗜淋巴病毒，能夠逃脫宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終導(dǎo)致慢性感染。在慢性感染期間，循環(huán)免疫復(fù)合物的累積和自身免疫反應(yīng)的激活可導(dǎo)致肝臟和肝外疾病。其中慢性丙型肝炎病毒感染會(huì)對肺部造成影響，包括引起哮喘和慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎和肺纖維化的出現(xiàn)，或原有肺疾病的加重。Yasuji Arase等發(fā)現(xiàn)與乙型肝炎病毒組相比，丙型肝炎病毒組的IPF患病率較高，其累計(jì)發(fā)病率在第10年為0.3%，在第20年為0.9%。丙型肝炎病毒患者中IPF的患病率在年齡≥55歲、吸煙指數(shù)≥20的患者和肝硬化患者中顯著更高[6]。韓國一項(xiàng)基于全國人群的為期9年的縱向回顧性隊(duì)列研究顯示，吸煙、丙型肝炎、肺結(jié)核史、肺炎史、慢性阻塞性肺疾病、男性和高齡與間質(zhì)性肺病的發(fā)展顯著相關(guān)[8]。

關(guān)于間質(zhì)性肺疾病和丙型肝炎病毒之間的聯(lián)系眾說紛紜：

1 有研究顯示IPF患者中丙型肝炎病毒標(biāo)志物的頻率較高。日本的研究人員Yasuji Arase等對IPF患者體內(nèi)的丙型肝炎病毒抗體進(jìn)行檢測，觀察到IPF患者血清丙型肝炎病毒抗體的患病率(28.80%)高于對照組(3.66%)。在組織學(xué)證實(shí)的IPF患者中，丙型肝炎病毒血清抗體的患病率為29%。19名酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)陽性的患者中6名的肝功能相關(guān)參數(shù)均在正常范圍內(nèi)，表明IPF的抗-HCV陽性并非由肝病引起，而可能是由IPF自身引起的。日本另一研究中，Sachiko Omotani等對丙型肝炎病毒在IPF患者中發(fā)病機(jī)制通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行研究，得到了相似的結(jié)果[29]。

然而，隨后在英國的一項(xiàng)研究中，Irving等發(fā)現(xiàn)丙肝病毒感染在IPF患者中并不比普通人群中更普遍，認(rèn)為第一代酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的較高假陽性以及抗原化的IgG水平可能是導(dǎo)致抗-HCV假陽性的原因[10]。在意大利，通過將IPF患者與其他肺部疾病患者相比，丙型肝炎病毒感染和病毒復(fù)制的患病率增加(13.3%)，但抗丙型肝炎病毒抗體的水平?jīng)]有差異[14]。Meliconi等認(rèn)為這些結(jié)果之間的差異，可能是由于丙肝病毒感染流行的地理差異，日本和地中海國家的丙型肝炎病毒感染率較高，而北歐的感染率較低；也可能是由于對照組設(shè)置不當(dāng)，自愿獻(xiàn)血的人通常沒有感染肝炎病毒的風(fēng)險(xiǎn)，而且這些人更為年輕。日本一基于醫(yī)院的多中心病例對照研究中顯示，IPF患者中丙肝病毒感染率與對照組之間無顯著差異，與意大利的研究相比，這可能要?dú)w因于丙型肝炎病毒感染的背景率[18]。

3 經(jīng)干擾素治療的慢性丙型肝炎患者伴隨著IPF的進(jìn)展。干擾素和利巴韋林已被用作慢性丙型肝炎感染和丙型肝炎代償性肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)治療。肺毒性是公認(rèn)的IFN-α并發(fā)癥，被認(rèn)為與其免疫刺激作用有關(guān)，其中間質(zhì)性肺炎最為常見。澳大利亞的一項(xiàng)病例分析研究中報(bào)道，慢性丙型肝炎患者使用IFNα治療過程中出現(xiàn)IPF惡化，導(dǎo)致疑似致命的IPF急性加重，出現(xiàn)了進(jìn)行性低氧血癥、肺功能減退及胸部HRCT顯示彌漫性毛玻璃樣改變，并疊加有明顯惡化的雙側(cè)肺纖維化和蜂窩狀改變[13]。通過將聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者組與未治療患者組進(jìn)行比較，Elhelaly等發(fā)現(xiàn)，治療組中間質(zhì)性肺病、支氣管高反應(yīng)性和慢性咳嗽顯著占優(yōu)勢。有趣的是，在這項(xiàng)研究中，盡管對患者停止了聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，并使用大劑量類固醇治療，仍有一名患者因ILD出現(xiàn)快速進(jìn)展性氣胸、縱隔氣腫和嚴(yán)重低氧血癥而死亡[9]。研究者們提出，患者的易感性(無論是遺傳還是環(huán)境因素)可能導(dǎo)致慢性丙型肝炎患者間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生，而干擾素的治療則通過進(jìn)一步增強(qiáng)這種易感性，以致最終表現(xiàn)為疾病的發(fā)生。

Ramos-Casals等[15]發(fā)現(xiàn)在丙型肝炎病毒感染中，結(jié)節(jié)病可能由抗病毒治療引起(75%的病例)或自發(fā)發(fā)生。在18名初治的患有結(jié)節(jié)病的丙型肝炎病毒感染患者中，14名(87%)肺部受累。Faurie等[7]的研究表明，抗病毒治療引起的結(jié)節(jié)病在治療結(jié)束后更為常見，但病情惡化通常呈現(xiàn)良性或簡單的進(jìn)展。此外，作者還提出，對于這些患者應(yīng)繼續(xù)維持抗病毒治療，并在密切監(jiān)測下使用局部皮質(zhì)類固醇或羥氯喹治療。另有研究提出干擾素治療可能通過觸發(fā)巨噬細(xì)胞并促進(jìn)免疫系統(tǒng)向Th1的極化，從而開始導(dǎo)致結(jié)節(jié)病發(fā)生的一系列事件。在干擾素的治療過程中，結(jié)節(jié)病的實(shí)際發(fā)病率可能被低估[17]。近期有案例報(bào)道，一中年女患者口服干擾素和利巴韋林治療，給藥后第八天患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，立即停藥予以類固醇沖擊治療后患者癥狀緩解出院。作者認(rèn)為該例間質(zhì)性肺疾病患者的發(fā)病機(jī)制是由于藥物或其代謝物以半抗原的形式與肺組織或血液中的蛋白和多糖結(jié)合形成抗原從而引起過敏機(jī)制導(dǎo)致的。

4 一項(xiàng)回顧性研究中，M. S. Al Moamary 等發(fā)現(xiàn)患有丙型肝炎肝硬化的肝移植候選人也經(jīng)常出現(xiàn)肺部改變，其中以DLCO減少最為常見[32]。Kula等通過99mTc標(biāo)記的氣溶膠閃爍照相術(shù)測量上皮滲透性來評(píng)估肺功能，丙型肝炎感染患者的肺上皮通透性較正常對照受試者增加，這提示了間質(zhì)性肺病的早期改變[12]。

慢性丙型肝炎病毒感染引起的慢性免疫刺激和炎癥，在間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生發(fā)展中可能起到了重要作用。

有研究表明，HCV核心蛋白通過核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和激活蛋白(activated protein-1, AP-1)來激活白細(xì)胞介素-8(interleukin-8, IL-8)的啟動(dòng)子[33]。IL-8通過與存在于炎癥細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞)上的受體相互作用，可以介導(dǎo)細(xì)胞募集和傳播肺部炎癥。IL-8已被證明可直接引起支氣管收縮，并可能通過刺激中性粒細(xì)胞募集和活化而直接或間接導(dǎo)致慢性反應(yīng)性氣道疾病的發(fā)生。對慢性HCV感染患者的研究，已證實(shí)血清和肝內(nèi)的細(xì)胞因子水平升高，特別是IL-8。在HCV感染者中，IL-8的表達(dá)可能通過NF-κB通道抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的抗病毒活性，同時(shí)其與肝纖維化和門脈炎癥的程度有關(guān)[30，33]。最近一項(xiàng)研究揭示了丙肝基因產(chǎn)物在肺組織中誘導(dǎo)IL-8的作用[34]。IL-8上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，增加血管生成，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤和長期淋巴細(xì)胞積累[35]。

此外，活動(dòng)性丙型肝炎病毒感染可能有助于免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)梗阻性氣道疾病的致病過程。冷球蛋白血癥是一種以在中小血管以免疫復(fù)合物沉積為特征的血管炎，其和慢性丙型肝炎病毒感染之間的聯(lián)系已經(jīng)被確認(rèn)，因此免疫復(fù)合物可能與HCV相關(guān)的肺部疾病有關(guān)[7, 30, 34]。

托克特諾病毒

托克特諾病毒(Torque Teno Virus , TTV)是一種非轉(zhuǎn)化的、單鏈的3.8kb環(huán)形DNA病毒[36]。因?yàn)門TV與輸血后肝炎相關(guān)，又稱輸血后肝炎病毒。通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymease chain reaction，PCR)檢測TTV感染患者的血清和9個(gè)尸檢組織(骨髓、淋巴結(jié)、肌肉、甲狀腺、肺、肝、脾、胰腺和腎)中獲得的TTV-DNA進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)TTV在所有組織中均可檢測到，病毒載量等于或高達(dá)相應(yīng)血清中載量的300倍，這表明TTV基因型在組織中廣泛、不均勻的分布，并表明病毒復(fù)制發(fā)生在受感染個(gè)體中，不同水平的多個(gè)組織中[21]。

TTV在人群中的感染是全球性的，其在日本、巴西和泰國健康人群血清中有高流行率，并且血中病毒載量隨著年齡的增長而增長，此外，大多數(shù)感染患者沒有癥狀。然而，Bando等2001年的研究中表示，IPF患者中TTV感染的存在可能會(huì)加重其病程。IPF患者TTV-DNA陽性組急性加重早期死亡發(fā)生率高，陽性組的3年生存率明顯低于陰性組(58.3%vs95.2%，P<0.02)，提示 TTV感染與IPF疾病的活動(dòng)性及預(yù)后相關(guān)。該研究納入33名IPF患者，有12名患者(36.4%)檢測到TTV-DNA，在其中一位IPF病毒血癥患者的肺組織中，檢測到復(fù)制型的TTV-DNA。表明TTV與IPF之間可能存在著聯(lián)系[19]。2008年，Bando等對患者血清中的TTV-DNA滴度進(jìn)行檢測，測得 IPF合并肺癌患者的TTV-DNA滴度明顯高于僅IPF或肺癌患者。上述結(jié)果顯示，高TTV病毒血癥與IPF合并肺癌顯著相關(guān)，然而尚不清楚高TTV病毒血癥是否在IPF和肺癌的發(fā)展中起作用[20]。Wootton等使用PCR和泛病毒微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)TTV感染在急性加重的病人中顯著多于穩(wěn)定的對照組(P=0.0003)，但在急性肺損傷的對照組中存在相似的比例。由此，作者認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)可能只是反映了嚴(yán)重的潛在炎癥的后遺癥，而不能證明病毒感染和IPF急性加重之間的聯(lián)系[23]。有趣的是，2015年Bando等的另一研究結(jié)果顯示，TTV不大可能直接參與IPF的急性加重，而血清中的TTV-DNA滴度可能反映了宿主由于接受類固醇和免疫抑制劑治療而產(chǎn)生的免疫抑制狀態(tài)[24]。Sawata等提出在沒有IPF的肺癌患者中，TTV滴度的變化可能與腫瘤生長相關(guān)。然而，在肺癌合并IPF患者中，TTV滴度與化療反應(yīng)不一致。因此，IPF可能對TTV-DNA滴度的變化有影響[22]。

展 望

目前，關(guān)于甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒等其他嗜肝病毒與間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的報(bào)道較少。而丙型肝炎病毒及托克特諾病毒與間質(zhì)性肺疾病之間是否存在聯(lián)系仍有爭議，肝炎患者治療過程中是否需要進(jìn)行抗纖維化的預(yù)防性措施，治療間質(zhì)性肺疾病是否需要抗肝炎病毒治療，以緩解癥狀或預(yù)防其急性加重。除了嗜肝病毒外，還有許多病毒是否與間質(zhì)性肺疾病存在相關(guān)性也存在爭議，因此大量相關(guān)的臨床研究亟需開展。