持續(xù)氣道正壓通氣改善阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病的研究進(jìn)展

魏紅霞 任壽安

2. 030001 山西，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種因睡眠時上氣道反復(fù)塌陷阻塞引起呼吸暫停、低氧血癥及睡眠片段化的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]，全世界約有10億人受到影響[2]。OSA與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肺動脈高壓、肺心病、心腦血管疾病如冠心病、高血壓等密切相關(guān)[2]，慢性間歇性缺氧(chronicintermittenthypoxia，CIH)是其特征性的缺氧方式。目前關(guān)于OSA的發(fā)病原因尚未完全明了，該疾病常伴有夜間打鼾、夜尿增多、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、晨起頭痛、口咽干燥、白天嗜睡等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。OSA的嚴(yán)重程度由呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)來衡量，AHI反映了每小時睡眠中的呼吸暫停/低通氣次數(shù)，其中AHI<5次/h為正常，AHI 5次～15次/h為輕度，AHI 15次～30次/h為中度，AHI>30次/h為重度[3]。在過去的幾十年里，中至重度OSA的發(fā)病率有所上升，女性約為23.4%，男性約為49.7%，部分原因是由于肥胖人口的增多[4]。肥胖與T2DM和OSA的發(fā)生密切相關(guān)[5]，隨著肥胖人群數(shù)量的增加，OSA和T2DM的患病率也逐步增加。已有研究[6]發(fā)現(xiàn)在排除肥胖等混雜因素的前提下，OSA與糖代謝的改變有關(guān)，包括胰島素抵抗和糖耐量受損。目前持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是臨床上首選的治療OSA的方法，本文針對CPAP治療OSA合并T2DM進(jìn)行探討，將CPAP治療對胰島素抵抗、胰島素敏感性、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、平均血糖水平、夜間血糖水平以及糖尿病的預(yù)防等方面的影響進(jìn)行總結(jié)。

OSA與T2DM的關(guān)系

OSA與T2DM密切相關(guān)，且兩者常相伴發(fā)病。肥胖是OSA和T2DM的危險(xiǎn)因素[5]，近年來，隨著肥胖人群的日益增長，這兩種疾病的患病率都將進(jìn)一步上升。有研究[4]表明，OSA是T2DM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患有OSA的患者，其T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未患OSA的患者增加1.35倍；此外，OSA在患有T2DM的成年人中非常普遍，患病率估計(jì)在58%～86%。重度OSA患者有更高幾率患有T2DM, 不論其年齡和體重指數(shù)(Body Mass Index ,BMI)水平如何[7]。最近的一項(xiàng)長期回顧性臨床隊(duì)列研究(平均隨訪7.3年)報(bào)告[8]表明，中度及重度的OSA患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而定期使用CPAP會大大降低這一風(fēng)險(xiǎn)。在另一項(xiàng)研究中，Aronsohn等[9]對60例疑似合并OSA的T2DM患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，77%的患者合并OSA，38%為中重度OSA；另外，T2DM 合并輕度OSA組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)平均值要比T2DM未合并OSA組高1.49%，這種差異在T2DM合并重度OSA組中更為明顯，比T2DM未合并OSA組高3.69%。

睡眠時上呼吸道阻塞是OSA的重要特征，部分性阻塞導(dǎo)致低通氣，完全性阻塞導(dǎo)致呼吸暫停。打鼾是由于氣流通過狹窄的上呼吸道引起的，它被認(rèn)為是OSA的替代標(biāo)志。最近一項(xiàng)橫斷面研究的薈萃分析[10]發(fā)現(xiàn)，與不打鼾者相比，打鼾者發(fā)生糖尿病的相對危險(xiǎn)度為1.37(95%CI:1.20～1.57，P<0.001)，盡管可能存在性別差異。心血管健康研究[11]表明，OSA的癥狀如白天嗜睡、呼吸暫停和打鼾等，均與空腹血糖水平升高、餐后2 h血糖水平升高和胰島素敏感性降低有關(guān)。

OSA引起的呼吸紊亂會導(dǎo)致一系列病理生理紊亂，包括睡眠片段化、自主神經(jīng)系統(tǒng)激活和間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)，繼而通過以下四個途徑引起T2DM：(1)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而釋放腎上腺素和去甲腎上腺素等反調(diào)節(jié)激素[12-13]；(2)引起下丘腦-垂體-腎上腺軸改變；(3)增加氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)通路，觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子(如TNF-a和IL-6)的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子參與胰島素抵抗的形成[12-13]；(4)引起脂肪因子，如抵抗素、脂聯(lián)素和瘦素等的改變，此類脂肪因子表達(dá)失調(diào)會導(dǎo)致胰島素抵抗和糖耐量受損，這將會促進(jìn)肥胖以及糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生[14]。以上途徑均會導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，引起T2DM的發(fā)生[15-16]。

T2DM本身也可能導(dǎo)致OSA的發(fā)生發(fā)展。有研究[5,17-19]表明，T2DM與OSA風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)可能是由自主神經(jīng)功能障礙介導(dǎo)的。自主神經(jīng)功能障礙，會導(dǎo)致中樞化學(xué)感受器對高碳酸血癥的反應(yīng)性增加，從而使患者出現(xiàn)周期性呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停。事實(shí)上，與沒有自主神經(jīng)功能障礙的T2DM患者相比，有自主神經(jīng)功能障礙的T2DM患者有更高的OSA患病率、更嚴(yán)重的OSA、更長的睡眠呼吸紊亂持續(xù)時間以及更嚴(yán)重的血氧飽和度降低[19]。此外，T2DM也可以通過增加氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)OSA的發(fā)展，這反過來又會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)神經(jīng)損傷和功能障礙，并促使自主神經(jīng)功能障礙惡化?？傊鞣N可能的致病機(jī)制，提示OSA與T2DM之間存在雙向關(guān)系[19]。

CPAP對 OSA合并T2DM的治療作用

CPAP是OSA的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可產(chǎn)生正向氣壓擴(kuò)張患者的氣道，使呼吸道保持通暢，有效改善夜間打鼾和呼吸暫停，從而避免或減輕血氧降低對全身各個組織系統(tǒng)造成損害，極大提高了患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量,對緩解OSA有顯著療效。OSA的嚴(yán)重程度與胰島素抵抗的增加和胰島素敏感性的降低有關(guān)，胰島素抵抗可通過胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)來衡量，胰島素敏感性可通過定量胰島素敏感性指標(biāo)(quantitative insulin check index，QUICKI)來評估。

Grimaldi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不良與快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠期間阻塞性呼吸事件的頻率有關(guān)，但與非REM睡眠無關(guān)。在健康成人中，REM睡眠約占總睡眠時間的20%，主要集中在睡眠時間的后半段。從關(guān)燈開始使用CPAP 3h或4h將分別只覆蓋25%或40%的REM睡眠，而REM睡眠期間的大多數(shù)阻塞性呼吸事件并不能得到有效的處理。相比之下，使用CPAP 7h可以覆蓋87%的REM睡眠。這項(xiàng)研究可能對夜間使用CPAP治療的建議時間有重要指導(dǎo)意義。

迄今為止，國內(nèi)外關(guān)于CPAP治療OSA合并T2DM的相關(guān)研究較多，但不同研究之間的結(jié)論存在較大差異，本文將從以下幾個方面介紹 CPAP 治療OSA合并T2DM的治療效果。

一、CPAP對胰島素抵抗和胰島素敏感性的影響

近期，Mokhlesi等[21]對 12名OSA合并T2DM的患者進(jìn)行了為期一周、平均每晚8h的CPAP治療，并檢測了治療前后的24 h平均血糖、胰島素水平。在受控條件下，24h內(nèi)每15min～30min采集一次血樣。治療前后，24h平均血糖，由(153.2±33.0)mg/dL降至(139.7±24.2)mg/dL(P=0.005)，胰島素水平無明顯變化，表明患者血糖控制的改善是在血清胰島素水平?jīng)]有顯著變化的情況下實(shí)現(xiàn)的，說明CPAP治療降低了空腹胰島素抵抗。

Martínez-Cerón等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個月的隨機(jī)對照試驗(yàn)，50名OSA合并T2DM且連續(xù)兩次測定HbA1c≥6.5%的患者被隨機(jī)分為CPAP治療組(n=26)和對照組(n=24)，其平均BMI為32.5kg/m2，平均年齡61歲，平均Epworth嗜睡量表( epworth sleepiness score，ESS) 評分為 7.7分，平均AHI為32.1次/h。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行3個月后，與對照組相比，CPAP治療組受試者在HbA1c、空腹血糖和空腹胰島素方面沒有明顯差異，但是QUICKI有了顯著改善；CPAP治療組在6個月后，HbA1c、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR和QUICKI值與對照組相比顯著降低。這表明CPAP治療在早期便能夠顯著改善胰島素敏感性，而血糖水平的改善依賴于CPAP治療時間的延長。

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)，滿足空腹血糖水平100～125mg/dL、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖140～199mg/dL和/或HbA1c值在5.7%～6.4%之間的患者被診斷為糖尿病前期[23]。Pamidi等[24]對39名糖尿病前期患者進(jìn)行了為期2周的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(8h/d)，其中26名患者進(jìn)行夜間CPAP治療，13名患者則口服安慰劑，與對照組相比，CPAP治療組的胰島素敏感性有顯著改善。Romina等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，CPAP治療不僅可以阻止OSA合并糖耐量受損患者的代謝紊亂，并使其逆轉(zhuǎn)，還可以提高HOMA-IR，以及可能降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Chen等[26]通過評估非糖尿病和糖尿病前期OSA患者經(jīng)CPAP治療后HOMA-IR的基線變化，來證明CPAP治療對T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，CPAP組HOMA-IR的降低幅度更大；然而，與對照組相比，CPAP治療并沒有導(dǎo)致空腹血糖或空腹胰島素水平的顯著降低；該研究的發(fā)現(xiàn)支持在非糖尿病和糖尿病前期OSA患者中使用CPAP，以減少HOMA-IR的變化，并可能降低患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)；且CPAP治療可能會潛在地限制IH引起的慢性炎癥和氧化應(yīng)激，從而延緩糖尿病前期向2型糖尿病的進(jìn)展。

二、CPAP對HbA1c的影響

HbA1c是糖尿病患者長期血糖控制的一個指標(biāo)，其百分比與T2DM患者OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。HbA1c水平的降低已被證明能夠減少T2DM相關(guān)的大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。CPAP對HbA1c的影響可能與CPAP的治療時間有關(guān)，Gallegos等[29]報(bào)告稱只有在長期使用CPAP(3個月以上)，HbA1c水平才能有所改善。

Lam等[30]對64例OSA合并T2DM患者進(jìn)行了為期3個月的隨機(jī)對照研究，患者被隨機(jī)分為CPAP治療組(n=32)和對照組(n=32)，其平均年齡為(55.0±9.6)歲，平均BMI為(29.9±5.3)kg/m2，HbA1c平均為(8.1±1.1)%，AHI平均為(45.3±23.2)次/h，平均每晚CPAP治療(2.5±2.3)h，結(jié)果顯示與對照組相比，CPAP治療組的HbA1c無顯著變化。排除在服用藥物或飲食上有變化的患者后，CPAP治療組在治療前后(n=27)HbA1c由(8.0±1.2)%降至(7.7±1.3)%(P=0.018)，而對照組(n=26)無明顯變化，此時再將兩組進(jìn)行比較，HbA1c顯著改善，改善率為0.4%(-0.7～-0.1；P=0.027)。這說明血糖控制的效果可能很容易被服藥和飲食方式的改變所掩蓋。

Malik等[31]研究發(fā)現(xiàn)，59%的T2DM合并OSA患者通過CPAP治療后，HbA1c明顯降低，血糖控制得到改善。然而，在另外兩項(xiàng)研究中卻得到了相反的結(jié)論，Iftikhard等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)蕓萃分析評估了CPAP對OSA患者HbA1c的影響，匯集了8項(xiàng)研究(1項(xiàng)隨機(jī)對照研究和7項(xiàng)觀察研究，包括前瞻性和回顧性研究)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示CPAP治療對HbA1c沒有顯著影響；Feng等[33]的研究也得出了相似的結(jié)論。

三、CPAP對平均血糖水平和夜間血糖水平的影響

Mokhlesi等[34]將19名OSA合并T2DM患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，在睡眠實(shí)驗(yàn)室的夜間監(jiān)護(hù)下，分為CPAP治療組(n=13)和對照組(n=6)治療1周( 8h/d)，使用間隔15～30min的24 h采血技術(shù)，兩組受試者每天有相同的膳食。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 1周后 CPAP治療組與對照組的24 h平均血糖水平下降程度分別為(-13.7±3.6)mg/dL 及(-2.9±1.4)mg/dL(P=0.013)，24 h平均胰島素水平的下降程度分別為(-25.8±16.5) pmol/L 及(28.4±21.6)pmol/L(P=0.071)，24 h平均血糖水平的下降與24 h平均胰島素水平的下降趨勢相關(guān)。夜間血糖水平的改善最為顯著，導(dǎo)致早晨空腹血糖水平降低。重要的是，CPAP對基線血糖控制不良的受試者益處更大?？傊Y(jié)果表明，接受CPAP治療的患者24 h平均血糖水平和夜間血糖水平均顯著降低。

Loffler等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)睡眠呼吸暫停心血管終點(diǎn)(SAVE)試驗(yàn)，將2687名年齡在45～75歲之間患有OSA合并穩(wěn)定心血管疾病的參與者隨機(jī)分成CPAP治療加常規(guī)護(hù)理組(CPAP組)和單獨(dú)常規(guī)護(hù)理(常規(guī)護(hù)理組)。為了研究CPAP對血糖控制和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的長期影響，在其子研究中共納入了 888名參與者(274名參與者患有T2DM，452名患有糖尿病前期，162名既無糖尿病前期也無T2DM)，平均每晚CPAP治療(3.5±2.3)h，平均隨訪時間為4.3年，這是迄今為止規(guī)模最大、持續(xù)時間最長的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果顯示，在已知T2DM患者中，CPAP組與常規(guī)護(hù)理組在血糖及HbA1c方面沒有顯著差異，此外在糖尿病前期或新診斷的糖尿病患者中也沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異；但接受CPAP治療T2DM女性患者中CPAP組血糖水平比常規(guī)護(hù)理組低18.6 mg/dL，說明性別可能會影響CPAP的治療效果。本研究結(jié)果為進(jìn)一步了解OSA與糖代謝的因果關(guān)系提供了重要依據(jù)，潛在的性別差異效應(yīng)值得進(jìn)一步研究。

四、CPAP與糖尿病的預(yù)防

最近，一項(xiàng)研究[36]定量評估了OSA并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明OSA患者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)與正常人相比增加了40%，此外還發(fā)現(xiàn)OSA與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，隨著AHI值每增加5次/h，并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加8%。這提示應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)和治療OSA，預(yù)防T2DM的發(fā)生。CPAP治療可能會潛在地限制間歇性缺氧引起的慢性炎癥和氧化應(yīng)激，從而延緩糖尿病前期向2型糖尿病的進(jìn)展[25]?；贑PAP可改善非糖尿病患者的胰島素抵抗，CPAP干預(yù)有潛力作為一種預(yù)防措施來降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，生活方式的改變、體重的減輕、血脂和血壓的控制等也可輔助預(yù)防T2DM的發(fā)生。

討 論

OSA的特征是睡眠中反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞，導(dǎo)致特定的生理障礙，包括睡眠碎片化和CIH,這將導(dǎo)致一系列與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、全身炎癥和脂肪因子變化相關(guān)的生理改變，從而引起胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，增加發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。但OSA導(dǎo)致T2DM的機(jī)制尚未完全闡明，希望進(jìn)一步的研究能夠發(fā)現(xiàn)這兩種疾病之間更具體的病理生理途徑，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生在干預(yù)時間和干預(yù)方式上改善患者的預(yù)后。

CPAP可作為糖尿病前期患者的預(yù)防性、非侵入性治療，可能預(yù)防或延遲T2DM的發(fā)生。長期CPAP治療OSA可顯著改善T2DM甚至糖尿病前期患者的糖代謝和血糖控制，但要達(dá)到這一結(jié)果，必須堅(jiān)持CPAP的長期治療。盡管CPAP治療對整體血糖控制的影響研究結(jié)果存在較大差異，但考慮CPAP的其他潛在益處支持其在OSA合并T2DM患者中的應(yīng)用，如可使患者血壓降低[37],炎癥標(biāo)志物減少[22]，嗜睡減少[38]，生活質(zhì)量改善[37]和醫(yī)療資源使用減少[39]等。

臨床醫(yī)生應(yīng)該了解OSA和T2DM的臨床相關(guān)性，及時診斷和干預(yù)這兩種疾病，同時提倡患者養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣，如運(yùn)動、合理飲食和戒煙等。未來還需設(shè)計(jì)精心的臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)CPAP療法在減緩糖尿病前期向T2DM發(fā)展方面的作用。