新型冠狀病毒肺炎血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

通耀威 謝志毅 王于強(qiáng) 宋云林

2. 102218 北京，清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由一種新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)所引起的急性呼吸道傳染性疾病，自2019年12月出現(xiàn)病例以來，目前已在全球220個(gè)國家及地區(qū)出現(xiàn)疫情，截至2020年12月14日，世界衛(wèi)生組織報(bào)告COVID-19累計(jì)確診病例70 829 855例，其中死亡病例1 605 091例，而且仍呈不斷上升趨勢，成為當(dāng)前最為嚴(yán)峻的全球性公共衛(wèi)生事件[1]。SARS-CoV-2感染造成以肺損傷為主伴有心臟、腎臟等多臟器損傷[2-4]，可進(jìn)展為多臟器功能衰竭，病情復(fù)雜易變，血流動(dòng)力學(xué)改變，嚴(yán)重威脅患者的生命。由于目前尚缺乏針對性特效治療，對COVID-19重癥患者的管理仍在很大程度上依賴支持治療[5]，而血流動(dòng)力學(xué)支持始終貫穿著整個(gè)治療過程。針對COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的管理策略中，保守的液體治療是重要的原則[6]，同時(shí)患者還有心血管及腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，所以對患者血管內(nèi)容量和心功能狀態(tài)的監(jiān)測是非常有必要的，應(yīng)進(jìn)行反復(fù)及連續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)評估以指導(dǎo)治療。為了更加充分地認(rèn)識(shí)COVID-19血流動(dòng)力學(xué)，降低重癥和危重癥發(fā)病率和死亡率，本綜述將就COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)改變、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測和血流動(dòng)力學(xué)治療三個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)。

COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)改變

一、血流動(dòng)力學(xué)改變的原因

SARS-CoV-2感染是由于病毒進(jìn)入人體后與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE2)結(jié)合引起一系列病理損傷[7]，ACE2在肺表達(dá)(病毒入口，主要靶器官)[8]，而且在心肌也是高表達(dá)，此外在血管內(nèi)皮、腎臟和腸上皮中也表達(dá)[9]，為COVID-19進(jìn)展為多器官功能障礙提供了機(jī)制。造成COVID-19血流動(dòng)力學(xué)改變的可能機(jī)制總結(jié)為以下五點(diǎn)：①細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴：多項(xiàng)研究表明重癥COVID-19患者血液中，單核細(xì)胞去化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、趨化因子-10(IP-10)、C反應(yīng)蛋白、IL-2和IL-6等炎癥因子水平較輕癥患者顯著升高[10-12]，而多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生，是引起ARDS和多器官功能衰竭的原因之一。②呼吸衰竭：COVID-19肺損傷病理改變主要呈彌漫性肺泡損傷和滲出性肺泡炎[13]，肺泡換氣功能受損，最終引起頑固性低氧血癥，造成全身缺氧狀態(tài)。③心血管并發(fā)癥：可能與SARS-CoV-2感染引起的心肌損傷和本身合并有心血管疾病患者風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，表現(xiàn)為急性心肌損傷、爆發(fā)性心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常和循環(huán)衰竭等[14-16]，可能機(jī)制包括需求性缺血、急性心肌炎、全身炎癥反應(yīng)、微血管缺血性損傷等有關(guān)[17-18]。④凝血功能障礙：由于全身炎癥反應(yīng)、血小板活化、內(nèi)皮功能障礙以及淤血，COVID-19患者可能更容易在靜脈和動(dòng)脈循環(huán)中發(fā)生血栓性疾病，如彌散性血管內(nèi)凝血、肺栓塞以及微血管血栓形成等[19-20]。⑤腎功能不全：急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)特異性機(jī)制，包括SARS-CoV-2與腎臟細(xì)胞ACE2受體結(jié)合直接造成損傷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失衡、促炎細(xì)胞因子升高和微血管血栓形成[4]，導(dǎo)致腎臟清除能力減弱。

二、血流動(dòng)力學(xué)改變的表現(xiàn)

COVID-19血流動(dòng)力學(xué)改變以危重型為主，但重型病例也已造成肺損傷導(dǎo)致呼吸困難(缺氧)，當(dāng)無其他基礎(chǔ)疾病和合并癥時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)尚未改變(代償)，但可能發(fā)生心肌損傷和心律失常等并發(fā)癥[21]，易引起血流動(dòng)力學(xué)改變(失代償)導(dǎo)致不良后果，應(yīng)密切監(jiān)測生命體征、氧合、心肌標(biāo)志物水平、感染及其他臨床惡化指標(biāo)以早期預(yù)警，尤其要關(guān)注合并有高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病和腫瘤等基礎(chǔ)疾病的老年患者，當(dāng)進(jìn)展為呼吸衰竭、膿毒癥時(shí)，及時(shí)給予支持性治療，防止向危重型轉(zhuǎn)化。

對于危重型病例，當(dāng)機(jī)械通氣應(yīng)用高呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)時(shí)，再加上危重患者常伴有凝血功能障礙引起血管內(nèi)血栓形成(如肺血栓)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高、右心功能障礙和終末器官(如腎)灌注不足[22-23]。另外，危重患者中有67%會(huì)出現(xiàn)休克[24](全身低血壓(收縮壓<90mmHg或平均動(dòng)脈壓<65mmHg，1mmHg=0.133kPa)、器官灌注不足和細(xì)胞氧代謝異常)，在現(xiàn)有的病例中觀察到四種類型休克[25]：(1)分布性休克：膿毒血癥是主要原因，同時(shí)還伴有細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征，導(dǎo)致血管舒縮功能喪失，外周血管總阻力下降導(dǎo)致血壓下降。(2)心源性休克：COVID-19急性心肌損傷(以肌鈣蛋白水平升高定義)發(fā)生率在20%～30%[26-27]，原因?yàn)樾募∪毖?、心肌炎、?yīng)激性心肌病以及少見的急性斑塊破裂，可表現(xiàn)為單或雙心室衰竭[18]，在COVID-19病例中觀察到因心肌炎導(dǎo)致嚴(yán)重的左心室衰竭、因肺栓塞或急性肺心病導(dǎo)致右心室衰竭以及ST段抬高型心肌梗死合并心衰和休克[28-29]。(3)梗阻性休克：COVID-19與凝血障礙和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，盡管有適當(dāng)?shù)念A(yù)防和治療性抗凝，仍有一些血栓事件發(fā)生，而急性肺栓塞占所有急性血栓并發(fā)癥的81%[30]，Wichmann等人[31]在對12名因COVID-19死亡的患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞是其中4名患者的直接死亡原因。在機(jī)械通氣時(shí)也可能發(fā)生動(dòng)態(tài)肺過度充氣或氣胸而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)突然惡化[25]。此外，Dabbagh等[32]還報(bào)道了1例COVID-19患者因出血性病因而發(fā)生心臟填塞。(4)低血容量性休克：可能與攝入不足、發(fā)熱引起不感性失水增加和腹瀉等原因相關(guān)，另外也可能因擔(dān)憂補(bǔ)液加重肺水腫和低氧血癥而輸入不足，此外COVID-19相關(guān)凝血功能障礙和抗凝治療使出血成為了一個(gè)潛在因素[25]?？傊Ｖ匦筒±蠖嗪喜⒍嗥鞴俟δ懿蝗C合征，血流動(dòng)力學(xué)惡化是上述器官功能損傷的共同表現(xiàn)。

三、血流動(dòng)力學(xué)改變的共性與特性

COVID-19與其他病毒性肺炎導(dǎo)致嚴(yán)重ARDS的血流動(dòng)力學(xué)改變在一些方面具有很高的一致性，但也有其特性。第一，COVID-19具有ARDS典型的彌漫性肺泡損傷特征以及肺血管廣泛存在血栓形成并伴有微血管病變，但COVID-19肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷更為嚴(yán)重，而且肺泡毛細(xì)血管血栓發(fā)生率和肺血管新生的程度都遠(yuǎn)高于其他病毒性肺炎，微血栓的存在以及新血管形成，導(dǎo)致更不匹配的通氣-血流(V/Q)比，造成難治性低氧血癥[33-34]，組織氧需-氧供不平衡；第二，嚴(yán)重ARDS易出現(xiàn)肺源性心臟病，因肺泡血管結(jié)構(gòu)破壞和血栓形成，引起肺動(dòng)脈阻力升高、右心后負(fù)荷增加，加之低氧和高碳酸血癥會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮，還有機(jī)械通氣PEEP的應(yīng)用等，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，進(jìn)而右心室代償性擴(kuò)大，室壁張力增加、收縮功能下降，進(jìn)一步增加左心室壓力，而左心室壓力升高又會(huì)影響左心房壓力，導(dǎo)致肺血流回流阻力增加，不僅增加肺水腫風(fēng)險(xiǎn)，又會(huì)進(jìn)一步使右心擴(kuò)大、左心壓力繼續(xù)增加，造成肺與心臟之間的惡性循環(huán)。COVID-19具備相同的血流動(dòng)力學(xué)改變，但其進(jìn)展快速會(huì)加重上述改變的程度[35]。第三，COVID-19會(huì)攻擊全身各個(gè)組織器官，主要是肺臟，但也觀察到小血管中形成清晰的血栓以及脾臟、心臟、肝臟和腎臟中細(xì)胞的變性和壞死[36]。其他病毒性肺炎除肺以外，也會(huì)造成肺外器官相關(guān)病理改變，如急性腎小管壞死、脾淋巴細(xì)胞消耗和肝臟損傷等[37]，但COVID-19影響血流動(dòng)力學(xué)改變的肺外器官損傷有其特點(diǎn)，如攻擊心肌細(xì)胞，造成心肌損傷、心肌收縮抑制，進(jìn)一步加重肺-心惡性循環(huán)；攻擊腎臟細(xì)胞，導(dǎo)致腎臟內(nèi)分泌反應(yīng)造成鈉水潴留，加重肺血流負(fù)荷、造成或加重肺水腫。第四，COVID-19同其他病毒性肺炎一樣，重癥病例常合并有多種類型休克。首先，重癥病例均呈現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[38]，多種炎癥介質(zhì)的釋放最終導(dǎo)致分布性休克；而在升壓藥物維持循環(huán)的同時(shí)，外周血管阻力升高，又造成梗阻性休克；此外，為了減輕肺水腫常限制液體入量以及使用利尿劑，會(huì)造成容量不足引起低血容量性休克。COVID-19重癥患者常合并有心血管、肺等多種基礎(chǔ)疾病，使得血流動(dòng)力學(xué)改變更加復(fù)雜多變。最后，COVID-19血流動(dòng)力學(xué)改變相比于其他病毒性肺炎在病程進(jìn)展上有其特性，需額外關(guān)注，但急性重癥病毒性肺炎的血流動(dòng)力學(xué)改變具有共性特點(diǎn)：嚴(yán)重低氧血癥、心-肺惡性循環(huán)和多臟器功能衰竭。

COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測

危重型患者可合并休克，必要時(shí)需進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測以指導(dǎo)液體管理和血管活性藥物使用，改善組織灌注[13]。表1列出了COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)的測量方法、參數(shù)以及優(yōu)缺點(diǎn)。

表1 COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)

Rozental等[39]認(rèn)為對于COVID-19患者的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測應(yīng)以PAC作為首選，它可以最大限度地提高監(jiān)測能力，能夠提供準(zhǔn)確評估患者容量狀態(tài)及心功能的多種參數(shù)，另外還可以減少醫(yī)護(hù)人員在隔離病區(qū)的暴露，減少個(gè)人防護(hù)物資的消耗。而PiCCO因其微創(chuàng)性，其特點(diǎn)在于還能夠評估前負(fù)荷(GEDV)及肺水(EVLW、PVPI)，對其優(yōu)化可以使ARDS患者氧合指數(shù)恢復(fù)地更快以及減少呼吸機(jī)支持時(shí)間，可作為替代方案。Evrard[40]和Teran[41]等認(rèn)為TEE可在重癥患者俯臥位期間(12～16h/d)提供高質(zhì)量的超聲影像，是有效的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測手段，但TEE是經(jīng)口內(nèi)窺鏡操作，可能面臨更大的飛沫傳播和病毒接觸的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)務(wù)人員需做好防護(hù)。而李緒言、杜斌等[42]建議在當(dāng)前疫情下，不推薦床邊復(fù)雜的有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測。條件許可時(shí)，可采用超聲多普勒監(jiān)測等無創(chuàng)、便捷的手段，以正確處理不同類型休克，有助于合理地選用血管收縮藥物。李海潮等[43]也認(rèn)為，床旁超聲能夠快速、便捷地協(xié)助判斷氧合惡化的病因，可結(jié)合心臟超聲評估有無心肌損傷導(dǎo)致的左心功能衰竭、高PEEP應(yīng)用后的急性肺心病等，同時(shí)通過觀察下腔靜脈直徑和變異度，可以有效協(xié)助容量管理。但在高度傳染性疾病中使用超聲可能會(huì)通過受污染的機(jī)器傳播感染，與患者的密切接觸增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做好自身的防護(hù)以及對超聲機(jī)器的消毒。因此，應(yīng)根據(jù)患者的病情和所處醫(yī)療環(huán)境選擇最合適的監(jiān)測手段。我們也期待更加全面地創(chuàng)新技術(shù)，以更好地解決在污染的環(huán)境中進(jìn)行監(jiān)測。

COVID-19的血流動(dòng)力學(xué)治療

重癥血流動(dòng)力學(xué)治療是以血流動(dòng)力學(xué)理論為基礎(chǔ)，根據(jù)機(jī)體的實(shí)時(shí)狀態(tài)和反應(yīng)，目標(biāo)導(dǎo)向的定量治療過程[44]。根據(jù)連續(xù)及動(dòng)態(tài)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，積極評估容量狀態(tài)及心功能，迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，是救治危重COVID-19患者的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

一、準(zhǔn)確而積極的容量管理策略

COVID-19合并ARDS的肺部主要特征改變?yōu)檠鲃?dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致的肺水腫，精準(zhǔn)的液體管理可減少肺水腫、氣血失調(diào)和上皮-間質(zhì)-內(nèi)皮單元的進(jìn)一步傷害，是改善頑固性低氧和減輕進(jìn)一步肺損傷的重要策略[35]。在尚未出現(xiàn)休克的情況下，采用保守的液體治療達(dá)到每天-0.5～-1.0L的液體負(fù)平衡[6]，當(dāng)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)，應(yīng)仔細(xì)鑒別原因，由于COVID-19患者常為低血容量休克，可先給予恰當(dāng)液體復(fù)蘇，選用具有潛在腎臟保護(hù)作用的平衡晶體溶液[45]，可參考膿毒癥休克的集束化治療，3 h內(nèi)給予30mL/kg液體復(fù)蘇，復(fù)蘇過程中要密切監(jiān)測氧合變化，以免容量過負(fù)荷加重肺損傷[46]。此外，減少重力依賴性血流及肺水分布，以減輕通氣血流比例失調(diào)和自我損傷的惡性循環(huán)具有重要意義[35]。俯臥位通氣可改善血流分布異常及通氣血流比例失調(diào)，對患者的氧合改善及右心障礙起到重要作用。

二、合理使用血管活性藥物

采用問題導(dǎo)向的血流動(dòng)力學(xué)追蹤以明確循環(huán)不穩(wěn)的原因，在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，首選去甲腎上腺素維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65mmHg[24]。對于分布性休克，若單用去甲腎上腺素?zé)o法達(dá)到目標(biāo)MAP(60～65mmHg)，可添加血管加壓素，若在液體復(fù)蘇和大劑量去甲腎上腺素情況下，仍有心功能不全和低灌注表現(xiàn)，應(yīng)給予多巴酚丁胺[24]。對于心源性休克，去甲腎上腺素是首選升壓藥，若經(jīng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測心輸出量持續(xù)嚴(yán)重降低伴器官灌注不足，可給予多巴酚丁胺或腎上腺素等正性肌力藥物[47]。在使用血管活性藥物的同時(shí)，要密切監(jiān)測腎功能及尿量、尿色變化，警惕AKI的發(fā)生。危重患者往往合并多種類型休克，相互轉(zhuǎn)化，應(yīng)進(jìn)行連續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)評估，對前負(fù)荷、心肌收縮力及后負(fù)荷，進(jìn)行動(dòng)態(tài)、精確地調(diào)控[44]。

三、適時(shí)機(jī)應(yīng)用機(jī)械支持

當(dāng)危重患者在最優(yōu)機(jī)械通氣條件下(FiO2≥80%，潮氣量6mL/kg理想體重，PEEP≥5cmH2O)，且應(yīng)用保護(hù)性肺通氣策略及俯臥位通氣對改善氧合效果不佳，排除禁忌后，應(yīng)在缺氧造成多器官損傷之前及時(shí)啟動(dòng)體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)。達(dá)下列條件之一即可盡早啟動(dòng)[13]：①PaO2/FiO2<50mmHg超過3 h；②PaO2/FiO2<80mmHg超過6 h；③動(dòng)脈血PH<7.25且PaCO2>60mmHg超過6 h，且呼吸頻率>35次/分；④呼吸頻率>35次/分時(shí)，動(dòng)脈血PH<7.2且平臺(tái)壓>30cmH2O；⑤合并心源性休克或心臟驟停。此外，連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)除部分替代腎臟功能外，還可快速地調(diào)整容量狀態(tài)至目標(biāo)值，優(yōu)化全身血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[44]。應(yīng)用指針[13]：①高鉀血癥；②嚴(yán)重酸中毒；③利尿劑無效的肺水腫或水負(fù)荷過多。

總 結(jié)

COVID-19不僅會(huì)造成呼吸衰竭、ARDS等肺部損傷，還可導(dǎo)致心肌損傷、AKI等心臟、腎臟損傷，嚴(yán)重者甚至還會(huì)進(jìn)展為休克、多臟器功能衰竭等不良后果，血流動(dòng)力學(xué)改變是病情加重的關(guān)鍵特征。在理解COVID-19血流動(dòng)力學(xué)改變的基礎(chǔ)上，選用最合適的方法進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，以進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的定量治療，對挽救患者生命具有重要意義。結(jié)合目前國內(nèi)外疫情的現(xiàn)狀，在如何降低COVID-19病死率方面，對危重患者血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測及治療應(yīng)是下一步研究重點(diǎn)。隨著對COVID-19血流動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)逐漸加深以及治療經(jīng)驗(yàn)的積累，COVID-19的病死率必然會(huì)逐步下降。