氫氣聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究

王文華 王紹迪 馮志軍

肺癌是我國(guó)乃至全世界最常見的惡性腫瘤。根據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌新發(fā)病例為220萬(wàn)，死亡病例為180萬(wàn)，占癌癥總死亡的18.0%；與2018年的數(shù)據(jù)相比，仍呈上升趨勢(shì)[1-2]。NSCLC是最常見的肺癌，約占85%[3]，其確診時(shí)多已處于中晚期，因此聯(lián)合化療成了最重要的治療；由于化療的副作用[4-5]，該病總體治愈率和生存率仍然較低。近年來有研究發(fā)現(xiàn)肺癌與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)相關(guān)[6]。但臨床中使用的抗氧化劑效果欠佳[7-8]。而氫氣因?yàn)榭寡?、抗氧化、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用使其在該病的治療中看到了希望。氫氣在不干擾正常氧化應(yīng)激的情況下，不僅可通過抑制癌細(xì)胞增值、促進(jìn)凋亡，控制病情進(jìn)展[9-11]；還可降低化療藥物的不良反應(yīng)[12]。為臨床治療肺癌提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年07月—2021年01月河大一附院經(jīng)組織病理學(xué)、影像學(xué)確診的Ⅲ、Ⅳ非小細(xì)胞肺癌患者；入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有影像學(xué)可測(cè)量的實(shí)體病灶；(2)意識(shí)清晰依從性較好，能夠積極配合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在首次給藥前已診斷為其他類型的惡性腫瘤；(2)合并嚴(yán)重的心肺功能不全者 ；(3)有嚴(yán)重的精神病變患者；(4)存在嚴(yán)重的造血系統(tǒng)、肝腎功能異常的患者；(5)不能配合治療者；(6)對(duì)相關(guān)治療藥物過敏者?；颊呒凹覍僦楸狙芯?jī)?nèi)容并簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中觀察組33例，對(duì)照組32例。觀察組男21例，女12例；年齡48～74歲，平均63.18 ±5.77歲；鱗癌9例，腺癌24例；臨床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期20例；對(duì)照組男23例，女9例；年齡46～73歲，平均62.36±6.24歲；鱗癌12例，腺癌20例；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期21例。比較兩組間患者的一般數(shù)據(jù)，無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組間一般資料比較

二、治療方法

所有患者在化療前均給予保護(hù)胃黏膜、止吐等藥物常規(guī)治療。兩組均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予培美曲塞聯(lián)合順鉑，第1天給予培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1～3天給予75 mg/m2順鉑靜脈滴注。1個(gè)周期為21天，治療4個(gè)周期；在治療過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、無(wú)法耐受、疾病進(jìn)展等情況，則根據(jù)具體情況終止相應(yīng)的治療。

三、吸氫

由深圳市科力恩生物醫(yī)療有限公司提供的(型號(hào)：KLE-XQ004)氫氣機(jī)，流量為600mL/min；A孔是空氣、B孔是氫氣，觀察組與對(duì)照組在化療的基礎(chǔ)上分別吸氫氣、空氣。每天吸4 h，早晚各2 h，連續(xù)14天。采用滾動(dòng)的方法收集數(shù)據(jù)，觀察組和對(duì)照組同時(shí)進(jìn)行。

四、觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組晚期NSCLC患者化療前與化療4個(gè)周期后生存質(zhì)量變化，采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)，其中KPS評(píng)分越高表明生存質(zhì)量越好；(2)采集兩組患者治療前后的血液，觀察兩組晚期NSCLC患者化療前與化療4個(gè)周期后CEA、CA125的變化；(3)比較兩組惡心嘔吐、血液毒性反應(yīng)、肝腎損傷、皮疹等不良事件的發(fā)生率。

五、近期療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)

化療4個(gè)周期后比較兩組的療效，參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)，包括進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)；總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者化療前后KPS評(píng)分比較

化療前，2組患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療4個(gè)周期后，2組患者KPS評(píng)分均較化療前增加，且觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組化療前后KPS評(píng)分比較

二、兩組近期療效比較

比較2組患者近期總有效率，對(duì)照組為34.4%,觀察組為54.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但疾病控制率觀察組為84.8%(28/33)，明顯高于對(duì)照組患者的59.4%(19/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組實(shí)體腫瘤療效比較[n(%)]

三、兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較

化療期間，比較兩組惡心嘔吐、血液毒性反應(yīng)、肝腎損傷、皮疹等。其中觀察組的血液毒性反應(yīng)、肝腎損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組間藥物相關(guān)的不良事件比較[n(%)]

四、兩組患者化療前后腫瘤標(biāo)志物變化比較

化療前，2組患者血清CA125和CEA水平比較，無(wú)明顯差異(P>0.05);化療4個(gè)周期后，2組患者血清CA125和CEA水平較化療前降低，且觀察組血清CA125和CEA水平明顯低于對(duì)照組，有顯著差異性(P<0.05)(表5，6)。

表5 兩組化療前后CEA(ng/mL)水平比較

表6 兩組化療前后CA125(U/mL)水平比較

討 論

肺作為與外界氣體交換的器官，受到各種因素侵襲后容易產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和活性氧，而高濃度的活性氧和炎細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)是腫瘤微環(huán)境中不可或缺的一部分，兩者共同促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[6,13-14]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過抑制CD47的表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，抑制肺癌的進(jìn)展[11]；另一研究表明[15]，富含氫鹽水聯(lián)合PI3K抑制劑通過降低磷酸化(Phosphorylation)阻斷磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)，抑制A549細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，與此同時(shí)還可以降低丙二醛(Malondialdehyde，MDA)表達(dá)和增加超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)活性；而PI3K/AKT信號(hào)通路同樣對(duì)于巨噬細(xì)胞活化、調(diào)控巨噬細(xì)胞的生物學(xué)行為，起著關(guān)鍵的作用[16-17]。表明氫可以通過抗氧化、增加抗氧化酶的活性、調(diào)節(jié)信號(hào)通路等干擾腫瘤的浸潤(rùn)、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等。截止到目前為止，氫氣聯(lián)合培美曲塞+順鉑研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組能夠顯著升高KPS評(píng)分，改善患者的生活質(zhì)量；而對(duì)于近期總有效率評(píng)估，對(duì)照組為34.4%,觀察組為54.5%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但疾病控制率觀察組為84.8%，明顯高于對(duì)照組患者的59.4%，兩組疾病控制率P<0.05；表明氫氣對(duì)于提高晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量顯示出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

順鉑作為晚期NSCLC常用的化療藥物，因其抗癌譜廣，可以治療包括頭頸部腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、膀胱腫瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤[18]。常見的副作用包括惡心嘔吐、疲勞以及食欲下降[19]，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的腎毒性、骨髓抑制[5]，不可逆的副作用可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重；然而，治療過程中，藥物的副作用及耐藥機(jī)制的發(fā)生，均與活性氧的產(chǎn)生密切相關(guān)[20-22]。這就表明調(diào)節(jié)活性氧的水平在治療過程中尤為重要。一項(xiàng)研究證實(shí)，氫在不干預(yù)正常聽力的情況下，可以緩解順鉑引起的聽力下降，通過降低氧化應(yīng)激標(biāo)記物如MDA和8-異前列腺素F2a(8-iso-prostaglandin-F2a，8-iso-PGF2a)的表達(dá)、促進(jìn)毛細(xì)胞功能的修復(fù)[12,23]，提高患者的生活質(zhì)量；另一項(xiàng)研究表明，氫還可以緩解順鉑所引起的腎損傷[24-25]，在改善腎功能的同時(shí)并未出現(xiàn)累積中毒和嚴(yán)重的副作用；更為重要的是，氫還可以緩解惡心嘔吐[26]、厭食[27]、以及調(diào)節(jié)血象、肝酶水平[28-29]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，氫氣與培美曲塞+順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以顯著降低化療藥物引起的不良反應(yīng)，尤其在改善中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(P=0.001)具有顯著的差異性；其次是白細(xì)胞減少(P=0.002)、血小板減少(P=0.004)、血紅蛋白減少(P=0.009)；但對(duì)于惡心嘔吐改善(P=0. 236)并不顯著。這就表明，氫氣可以降低化療藥物的副作用。但這種改善化療藥物副作用所呈現(xiàn)的不同差異性，調(diào)節(jié)活性氧水平的具體機(jī)制、通路尚不明確，還需進(jìn)一步證實(shí)。

分子氫的研究歷史悠久，可以通過口服、靜脈注射、腹腔注射或局部給藥的方式治療多種疾病[30-31]。但由于氫是惰性氣體，在水中的溶解度非常低，并且不同的給藥方式，療效也具有差異性，導(dǎo)致器官靶向性和利用率都較低；而本研究通過從水中電解產(chǎn)生氫氣，并以氣體擴(kuò)散的形式可以快速、高效的進(jìn)入肺部，實(shí)現(xiàn)對(duì)臟器的靶向治療。研究表明，吸氫可以治療肺損傷、哮喘[32-33]等多種呼吸系統(tǒng)急重癥，并且療效顯著。除此之外，氫可以有效地透過細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞核和線粒體[34]；甚至還可以通過血腦屏障，治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者[35]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，化療4個(gè)周期后，觀察組血清CA125和CEA水平明顯低于對(duì)照組，療效顯著；由此提示氫氣聯(lián)合培美曲塞+順鉑可降低血清CA125和CEA水平。為晚期NSCLC的治療提供參考依據(jù)。但本研究也存在一些不足的地方，如樣本量小，試驗(yàn)周期短，對(duì)于氫氣的效果評(píng)價(jià)不全面；以及與藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)干預(yù)治療的具體周期、具體機(jī)制，還需大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)與不同方案聯(lián)合使用時(shí)的差異性。同時(shí)觀察隨訪期間受到疫情的影響，未對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)等。

結(jié) 論

綜上所述，氫氣作為輔助治療方法，可以提高對(duì)晚期NSCLC的治療效果，在提高療效的同時(shí)，還可以降低藥物的不良反應(yīng)和腫瘤標(biāo)志物水平。