2015—2019年廣州地區(qū)住院患兒人腺病毒感染的流行病學(xué)特征

曾強(qiáng) 趙丹洋 頡雅蘋 盧根 張東偉

人類腺病毒(human adenovirus, HADV)是兒童常見(jiàn)的病原體，可導(dǎo)致人體多個(gè)位感染，常見(jiàn)的感染部位有上/下呼吸道、胃腸道、結(jié)膜。HADV占兒童呼吸道感染病原的5%～10%[1]。HADV感染可在人群中快速傳播，HADV局部爆發(fā)感染則經(jīng)常發(fā)生在人群擁擠的場(chǎng)所如醫(yī)療場(chǎng)所、部隊(duì)、學(xué)校等[2]。臺(tái)灣地區(qū)分別在2011和2014年監(jiān)測(cè)到HADV的流行，在流行期間HADV的感染率分別為36.2%和11.3%[3]，湖南2007年至2014年HADV感染陽(yáng)性率9.4%[4]，北京地區(qū)2017年至2018年HADV感染率為僅為5.64%[5]。本地區(qū)早年的關(guān)于HADV感染的研究發(fā)現(xiàn)，門診急性呼吸道感染兒童的HADV感染率為4.9%[6]，由此可見(jiàn)，不同地區(qū)HADV感染率并不一致，再則HADV感染有爆發(fā)的特性，因此及時(shí)對(duì)本地區(qū)HADV感染的流行病學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)至關(guān)重要。

資料與方法

一、資料

應(yīng)用醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)(杭州杏林信息科技有限公司)，選擇2015年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(以下簡(jiǎn)稱我院)住院患兒的咽拭子HADV結(jié)果進(jìn)行分析，HADV咽拭子送檢標(biāo)本共有56084次，HADV陽(yáng)性標(biāo)本3706次。咽拭子HADV陽(yáng)性率等于咽拭子陽(yáng)性次數(shù)/送檢次數(shù)。進(jìn)一步整理咽拭子HADV陽(yáng)性標(biāo)本患兒的基本信息，3706次HADV陽(yáng)性標(biāo)本，共涉及3575例住院患兒，其中男性患兒2361例，女性患兒1214例，年齡范圍0至14歲。本項(xiàng)研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.資料收集：應(yīng)用醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)，輸入時(shí)間、科室(全院所有兒內(nèi)科科室包括急診留觀室、新生兒、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、兒童重癥監(jiān)護(hù)室、心臟監(jiān)護(hù)室)、病毒選擇腺病毒、標(biāo)本選擇咽拭子，分別導(dǎo)出2015年1月至2019年12月總體和每個(gè)月的HADV送檢次數(shù)及陽(yáng)性次數(shù)。然后再分別導(dǎo)出HADV陽(yáng)性咽拭子患兒和因HADV入駐重癥監(jiān)護(hù)室(包括新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、兒童重癥監(jiān)護(hù)室、心臟監(jiān)護(hù)室)患兒的人口信息，主要包括年齡、性別等。

2.HADV檢測(cè)：采集病例鼻咽部分泌物，采用基于實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測(cè)HADV。

三、統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，連續(xù)變量以中位數(shù)(25%～75%)(非正態(tài)分布資料)的形式表示，比率采用均值(95%置信區(qū)間，Confidence interval, CI)。組間差異采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法比較，以P<0.05為差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、近5年住院患兒咽拭子HADV陽(yáng)性率

本研究共納入近5年住院患兒的56084份咽拭子標(biāo)本，HADV陽(yáng)性3706份，5年總HADV陽(yáng)性率為6.6%(95%CI：6.4%～6.8%)。2015年至2019年每年的咽拭子送檢次數(shù)、陽(yáng)性次數(shù)及陽(yáng)性率(見(jiàn)表1)。近5年的咽拭子HADV陽(yáng)性率有顯著變化(χ2=405.380，P<0.001)。進(jìn)一步對(duì)相鄰兩年的陽(yáng)性率進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)相鄰兩年的陽(yáng)性率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為66.632、28.169、13.841、122.045，P值均<0.001)。即2016年和2019年是近5年咽拭子HADV陽(yáng)性率顯著升高的年份。從2017年至2019年，咽拭子HADV陽(yáng)性率逐年升高，且陽(yáng)性次數(shù)及陽(yáng)性率均在2019年達(dá)到近5年的峰值。且2019年的咽拭子HADV陽(yáng)性次數(shù)是2018年的2.38倍。

表1 2015—2019年住院患兒咽拭子腺病毒陽(yáng)性率

二、近5年住院患兒咽拭子HADV陽(yáng)性次數(shù)、陽(yáng)性率的月份分布狀況

每年的5月至8月是HADV陽(yáng)性例數(shù)最高的月份，并且在2019年5月達(dá)到最高290例。按照氣象的四季劃分方法，3～5月為春季、6～8月為夏季、9～11月為秋季、12～2月為冬季，廣州地區(qū)的的咽拭子HADV檢出高峰在春末和夏季。近5年咽拭子HADV陽(yáng)性率月份分布(見(jiàn)圖1)。近5年每月咽拭子HADV陽(yáng)性率波動(dòng)明顯，2015年度和2017年度每月檢出陽(yáng)性率相對(duì)平穩(wěn)，2016年度、2018年度、2019年度均出現(xiàn)明顯的月陽(yáng)性率的較高峰值，分別是2016年7月的陽(yáng)性率為12.94%，2018年6月的HADV陽(yáng)性率為10.1%，2019年7月的陽(yáng)性率15.72%。尤其值得注意的是2019年連續(xù)4個(gè)月份的月HADV陽(yáng)性率高于10%，分別是5月、6月、7月、8月，對(duì)應(yīng)的月HADV陽(yáng)性率分別為15.22%、14.53%、15.72%、13.34%。

圖1 2015—2019年住院患兒咽拭子HADV陽(yáng)性率月份分布

三、近5年咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒的性別及年齡特點(diǎn)

利用醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)導(dǎo)出5年咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒的基本信息特征，共包含3575例咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒。其中男性患兒2361例，女性患兒1214例，男女比例為1.94 ∶1。咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒的中位年齡及四分位間距為2(1～3)歲，最小住院患兒年齡為2天，最大住院患兒年齡14歲。不同年齡組HADV陽(yáng)性住院患兒具體例數(shù)(見(jiàn)表2)。其中1～3歲年齡組的比例最高，占39.69%。90.21%的HADV陽(yáng)性住院患兒年齡小于等于6歲。

表2 2015—2019年咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒及危重癥住院患兒的年齡分布特點(diǎn)

四、近5年咽拭子HADV陽(yáng)性危重癥住院患兒基本情況特點(diǎn)

危重癥住院患兒指收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、心臟重癥監(jiān)護(hù)室、兒童重癥監(jiān)護(hù)室的患兒。咽拭子HADV陽(yáng)性危重癥患兒共155例，危重癥患兒比率為4.3%(95%CI：3.7%～5.0%)，危重癥患兒中位年齡及四分位間距為1(0.5，2)歲，具體的年齡分布特點(diǎn)(見(jiàn)表2)。不同年齡組別，HADV陽(yáng)性危重癥患兒的比例有顯著差異(χ2=46.002，P<0.001)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，1月～6月年齡組的危重癥比例與7月～12月年齡組沒(méi)有顯著差異(χ2=2.199，P=0.138)，但是1月～6月年齡危重癥比例顯著高于其他年齡組(χ2=4.199，P=0.04；χ2=32.655，P<0.001；χ2=22.713，P<0.001)；7月～12月年齡組的危重比例與1～3歲年齡組相比沒(méi)有差異(χ2=0.054，P=0.816)，但顯著高于4～6歲和大于7歲年齡組(χ2=16.621，P<0.001；χ2=13.716，P<0.001)；1歲～3歲年齡組危重比例顯著高于4～6歲和大于7歲年齡組(χ2=20.583，P<0.001；χ2=13.832，P<0.001)；4～6歲和大于7歲年齡組的危重癥比例沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.533，P=0.213)。155例危重癥患兒，男性118例，女性37例，男性患兒的危重癥比例高于女性患兒(χ2=7.351，P=0.007)。155例危重癥患兒中，136(87.74%)例有呼吸機(jī)通氣治療，25例(16.13%)有使用體外膜肺(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO )支持治療。

討 論

HADV是引起兒童呼吸道感染的常見(jiàn)病原體，近5年我們發(fā)現(xiàn)2016年和2019年的咽拭子HADV陽(yáng)性率顯著高于相鄰年份，提示2016年和2019年是HADV較為流行的年份，并且2017年至2019年，咽拭子HADV陽(yáng)性次數(shù)及陽(yáng)性率均有逐年升高的趨勢(shì)。除外2016年和2019年，其它3年的咽拭子HADV陽(yáng)性率平均為4.8%，仍高于本院參與的2014年11月至2016年11月全國(guó)的一項(xiàng)多中心研究，在這項(xiàng)以社區(qū)獲得性肺炎患兒為對(duì)象抽樣調(diào)查中，HADV陽(yáng)性率為3.6%，南方整體的檢出率為5.1%[7]。但是同為南方的湖南地區(qū)，2007年9月至2014年3月住院患兒的咽拭子HADV檢出率為9.4%[4]，明顯高出本地區(qū)平穩(wěn)年份的檢出率，與2019年本地區(qū)的咽拭子HADV檢出率接近。根據(jù)臺(tái)灣學(xué)者的定義，連續(xù)6周HADV檢出率大于7%則定義為HADV流行，據(jù)此臺(tái)灣學(xué)者監(jiān)測(cè)出2011年和2014年HADV的流行，這兩年的HADV檢出率分別為36.2%和11.3%[3]，明顯高于本地區(qū)的陽(yáng)性檢出率。韓國(guó)學(xué)者在2013年至2015年的急性呼吸道感染的住院患兒中研究發(fā)現(xiàn)，HADV檢出率為14.07%[8]，明顯高于廣州地區(qū)的年度HADV陽(yáng)性率，而韓國(guó)學(xué)者并沒(méi)有認(rèn)為此是HADV的流行。因此，不同地區(qū)之間關(guān)于HADV流行的定義仍不一致，且不同地區(qū)的HADV的檢出率明顯不一致，除了HADV本身具有型別的差異外，還與具體的研究對(duì)象相關(guān)。

近5年本地區(qū)每月的HADV檢出次數(shù)及檢出率分布圖可以看出，每年的5月至8月是HADV高發(fā)季節(jié)，這與本課題組2011年至2014年在HADV呼吸道感染住院患兒中得出的結(jié)論一致[9]，即本地區(qū)2011年至2019年，HADV感染呈現(xiàn)出明顯的季節(jié)特點(diǎn)，這也與一項(xiàng)全國(guó)多中心的研究結(jié)果類似，即南方地區(qū)的春季和夏季檢出率最高[7]，5月至8月則對(duì)應(yīng)本地區(qū)的春末和夏季。但是關(guān)于HADV感染的季節(jié)性仍有爭(zhēng)議，全國(guó)多中心的研究顯示北方地區(qū)冬季HADV的檢出率最高[7]，北京學(xué)者在2017年4月至2018年3月期間卻發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)HADV的檢出高峰在夏季[5]，而2015年1月至2016年12月的HADV的檢出高峰仍然是冬季[10]。但是國(guó)外學(xué)者的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HADV流行的季節(jié)特性[8,11]。盡管不同地區(qū)或者是同一地區(qū)不同時(shí)間關(guān)于HADV流行的季節(jié)特性研究結(jié)論并不一致，但是本課題組前期的研究數(shù)據(jù)及本次數(shù)據(jù)均證實(shí)HADV在本地區(qū)的季節(jié)性，對(duì)于臨床工作有重要的指導(dǎo)意義。

近5年本地區(qū)咽拭子HADV陽(yáng)性住院患兒年齡特點(diǎn)仍然突出，90.21%的患兒年齡在6歲及6歲以下，且1～3歲年齡組的患兒數(shù)量最多，這與本課題組前期的研究結(jié)果相似，在2011年至2014年我院HADV呼吸道感染的住院兒童中發(fā)現(xiàn)，92.1%的患兒的年齡小于6歲，且同樣是1～3歲年齡組的患兒數(shù)量最多占37.3%[9]。我國(guó)南方其他省份在HADV急性下呼吸道感染的住院患兒中也同樣發(fā)現(xiàn)，93.3%的患兒年齡小于5歲，且檢出高峰在3～4歲年齡組[4]。但是我國(guó)其他地區(qū)的研究結(jié)論稍有差異，2017年至2018年北京地區(qū)的研究同樣認(rèn)為HADV的高發(fā)年齡在6歲之前，但是其HADV檢出率高峰卻在5歲至6歲之間[5]；2011年和2014年臺(tái)灣地區(qū)HADV流行期間，患兒的平均年齡分別為4.8歲和4.9歲[3]，明顯大于本研究的中位年齡2歲。全國(guó)的多中心研究顯示，盡管1～3歲年齡組患兒的數(shù)量最多，占總體的31%，但是統(tǒng)計(jì)分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)各組年齡組之間的HADV檢出率有明顯差異，僅僅在單獨(dú)比較北方地區(qū)的樣本時(shí)發(fā)現(xiàn)1～3歲年齡組的HADV檢出率最高[7]。國(guó)外的研究也有類似的差異，韓國(guó)在1991年至2007年的HADV感染患兒的平均年齡是2.6歲[12]，但是在2013年至2015年HADV感染住院患兒的研究中得出的結(jié)論是HADV感染常見(jiàn)于3歲以上的兒童[8]。由此可以看出，不同國(guó)家不同地區(qū)或者同一地區(qū)不同時(shí)期關(guān)于HADV感染患兒年齡特征的研究結(jié)論并不完全一致，可能與不同時(shí)期不同地區(qū)HADV的流行型別有關(guān)，以后的研究可能需要更加細(xì)致地去探究引起HADV感染年齡差異的原因。

許多HADV感染癥狀輕微或表現(xiàn)為自限性疾病，但在嬰幼兒中可能發(fā)生危及生命的嚴(yán)重呼吸衰竭和多器官功能障礙[13-14]。嬰幼兒HADV肺炎急性期容易發(fā)生的并發(fā)癥包括繼發(fā)感染、塑性支氣管炎和多器官功能障礙[13-14]。本研究中發(fā)現(xiàn)HADV陽(yáng)性危重癥患兒的比例為4.34%，稍低于本課題組在2011年至2014年HADV感染住院患兒中的危重癥患兒比例(6.6%)[9]。但是全國(guó)的多中心調(diào)查研究?jī)H發(fā)現(xiàn)3.2%的HADV社區(qū)獲得性肺炎患兒為重癥病例[7]，遠(yuǎn)低于本地區(qū)的HADV危重癥患兒比例，可能抽樣調(diào)查研究并不能準(zhǔn)確反映危重癥患兒的真實(shí)情況。韓國(guó)1991年至2007年HADV呼吸道感染病例中14.7%需要收入重癥監(jiān)護(hù)室治療，13.8%需要呼吸機(jī)輔助通氣[12]，其危重癥比率顯著高于本地區(qū)的水平。其次我們發(fā)現(xiàn)HADV感染危重癥患兒中，低年齡組的危重癥比率有明顯高于高年齡組的趨勢(shì)，且男性患兒危重癥比率顯著高于女性。北京學(xué)者也曾得出相似結(jié)論，如2歲以內(nèi)嬰幼兒引起重癥肺炎的比例大于2歲以上兒童以及男性患兒發(fā)展為重癥型的比例高于女性患兒[10]。國(guó)外研究也有類似的結(jié)論，年齡小于1歲是發(fā)展為重癥HADV感染的危險(xiǎn)因素且重癥HADV感染組的年齡明顯小于輕癥感染組[12]。因此，HADV感染引起的危重癥病例仍不可忽視，HADV感染住院患兒低年齡組的危重癥比率高于高年齡組，男性患兒的危重癥比率顯著高于女性。

本研究的盡管是單中心回顧性資料，但是樣本量大，能夠代表廣州地區(qū)的HADV流行特征，不足的是沒(méi)有檢測(cè)HADV血清型，不能確定不同型別HADV的流行特征。

結(jié) 論

廣州地區(qū)2016年和2019年是HADV感染較為流行年份，從2017年至2019年HADV檢出率逐年增加；每年的5月至8月是廣州地區(qū)HADV流行季節(jié)；HADV主要感染6歲及以下兒童，其中1～3歲年齡組的HADV感染數(shù)量最多。HADV感染住院患兒低年齡組的危重癥比率高于高年齡組，男性患兒的危重癥比率顯著高于女性患兒。