BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤血栓形成相關(guān)因素及治療的研究進(jìn)展

許鑫，趙越，高玉娟，蘇雁華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

斷裂點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病病毒(breakpoint cluster region-abelson leukemia virus，BCR-ABL)融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms，MPNs)是一類以造血干細(xì)胞克隆性增殖為特征的惡性腫瘤。典型的MPNs包括真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)，MPNs的基本特征是骨髓造血功能失調(diào)以及紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞或粒細(xì)胞增殖的增加。MPNs患者臨床常伴有血栓形成、出血、肝脾腫大等，易引發(fā)繼發(fā)性骨髓纖維化、骨髓衰竭和急性白血病。在臨床上，血栓栓塞的病死率占MPNs總病死率的35%～70%，是影響MPNs患者無事件生存期和總生存期最重要的危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者的疾病診斷中，ET患者的血栓發(fā)生率為9.7%～29.4%，PV患者的血栓發(fā)生率為34.0%～38.6%，PMF患者的血栓發(fā)生率為13.0%[2]。此外，在出現(xiàn)動(dòng)脈或靜脈事件后，MPNs患者血栓復(fù)發(fā)率也較高(每年6.0%～7.6%)[3]。既往血栓病史、高齡及心血管危險(xiǎn)因素等均可能是血栓發(fā)生的因素，放血療法、細(xì)胞減少性治療以及口服阿司匹林等是目前臨床最常用的血栓治療方法，但并不適用于所有患者?，F(xiàn)就BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者血栓形成相關(guān)因素及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血栓形成的相關(guān)因素

年齡>60歲、血栓病史、心血管危險(xiǎn)因素等均是BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者血栓形成的主要危險(xiǎn)因素[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡>65歲和既往血栓形成史是心血管事件最重要的預(yù)測因素[5]，也是PV、ET和PMF患者未來事件的獨(dú)立預(yù)測因子。除上述危險(xiǎn)因素外，BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者血栓形成的相關(guān)因素還包括基因突變、血細(xì)胞相關(guān)參數(shù)、凝血相關(guān)指標(biāo)以及生化指標(biāo)等。

1.1基因突變 MPNs發(fā)病機(jī)制中最常見的特征是Janus激酶(Janus kinase，JAK)2、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CALR)、血小板生成素受體(thrombopoietin receptor，MPL)基因中的1個(gè)基因存在驅(qū)動(dòng)突變，進(jìn)而過度激活JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖紊亂。研究表明，MPNs患者中不同的驅(qū)動(dòng)基因突變(JAK2/CALR/MPL)均與血栓形成顯著相關(guān)，如JAK2 V617F和MPL W515L/K突變的PMF患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高于CALR突變的患者，且預(yù)后較差[5]，而CALRⅠ型突變患者的預(yù)后優(yōu)于CALR Ⅱ型突變患者[6]。

JAK2基因與BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者血栓形成顯著相關(guān)。在JAK2基因陽性的MPNs患者中，95%的PV患者出現(xiàn)JAK2 V617F突變，5%的PV患者具有JAK2外顯子-12體細(xì)胞突變[7]。研究顯示，攜帶JAK2 V617F突變PV患者與攜帶JAK2外顯子-12體細(xì)胞突變PV患者的血栓事件數(shù)量、白血病和纖維化轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)以及總生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。JAK2基因突變可導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能異常，促使細(xì)胞聚集、內(nèi)皮細(xì)胞激活增加，使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。表達(dá)JAK2 V617F的內(nèi)皮細(xì)胞通過抑制P-選擇素的表達(dá)而促進(jìn)血栓形成。JAK2 V617F基因型與內(nèi)臟靜脈血栓形成的頻率相關(guān)[10]。在PV患者中，V617F等位基因負(fù)荷≥50%的患者血栓發(fā)生率較V617F等位基因負(fù)荷<50%的患者高4.632倍，且JAK2 V617F等位基因負(fù)荷增加的MPNs患者在病程中更易發(fā)生出血[11]。因此，在PV患者的治療過程中降低V617F等位基因負(fù)荷對(duì)于預(yù)防血栓形成至關(guān)重要。

CALR基因陽性的BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者血栓發(fā)生率較低[5]。目前已發(fā)現(xiàn)12種不同的CALR外顯子-9突變，但52-bp的缺失(CALR Ⅰ 型)和5-bp的插入(CALRⅡ型)是最常見的變異類型，均可不同程度損害突變型CALR的鈣結(jié)合活性；約25%的ET患者出現(xiàn)CALR基因突變，其中CALRⅠ型患者約占65%，CALRⅡ型約占32%，其他型約占3%；CALRⅠ型突變主要與骨髓纖維化表型相關(guān)，并具有從ET進(jìn)展為骨髓纖維化的高風(fēng)險(xiǎn)；CALRⅡ型突變與低血栓風(fēng)險(xiǎn)和緩慢的臨床病程相關(guān)，與JAK2基因突變患者相比，CALR Ⅱ 型突變患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較小[6]。由于BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者M(jìn)PL基因陽性率較低，因此MPL僅存在于5%的ET患者和少部分PMF患者中[9]。雖然關(guān)于MPL基因與血栓相關(guān)性的研究較少，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MPL基因突變也是導(dǎo)致MPNs患者血栓發(fā)生的因素，MPL基因突變與血管并發(fā)癥的發(fā)生具有顯著相關(guān)性[8]。與未發(fā)生MPL基因突變的ET患者相比，ET伴MPL基因突變的患者血紅蛋白水平較低、血小板計(jì)數(shù)較高[9]。

有報(bào)道顯示，約50%的PV和ET患者中除存在已知的驅(qū)動(dòng)基因突變(JAK2/CALR/MPL)外還至少存在一種突變，其中TET2(ten-eleven translocation 2)和ASXL1(additional sex combs-like 1)基因突變最常見[12]。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A、TET2、ASXL1和JAK2基因突變均與冠心病及心肌梗死的發(fā)生具有獨(dú)立相關(guān)性，且在BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加中也發(fā)揮一定作用[13]。同時(shí)，Segura-Díaz等[14]也證實(shí)，TET2基因突變是PV患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，甲基化改變導(dǎo)致促炎基因的轉(zhuǎn)錄增加，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，纖溶酶原激活物抑制物-1基因可抑制體內(nèi)組織纖溶原激活劑和尿激酶型纖溶酶原激活劑的活性，影響體內(nèi)纖溶系統(tǒng)，而纖溶酶原激活物抑制物-1基因4G4G基因型是促進(jìn)ET和PV患者血栓形成的危險(xiǎn)因素[15]。

白細(xì)胞水平升高是PV和ET患者發(fā)生血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與動(dòng)脈血栓形成密切相關(guān)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L是血栓形成的重要預(yù)測因子，可增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[9]。另外，MPNs患者中性粒細(xì)胞表面的CD11b表達(dá)增加，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上黏附；同時(shí)，中性粒細(xì)胞在受到刺激后可產(chǎn)生具有誘捕微生物能力的中性粒細(xì)胞“胞外陷阱”[18]，與機(jī)體自身免疫和血栓形成的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Barbui等[19]發(fā)現(xiàn)，開始治療后，血細(xì)胞比容控制不良和白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L的PV患者心血管事件的發(fā)生率更高。

活化的血小板可導(dǎo)致P-選擇素、血小板反應(yīng)蛋白和活化的纖維蛋白原受體表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[16]。血小板與其他血液成分的相互作用還能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞激活或損傷，但血小板數(shù)量與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)較小。通過對(duì)ET患者的多變量分析發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)血小板計(jì)數(shù)≥1 000×109/L與動(dòng)靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)；但血小板計(jì)數(shù)≥1 000×109/L與動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的降低獨(dú)立相關(guān)[5]。Gugliotta等[20]報(bào)道，與血小板計(jì)數(shù)>700×109/L的MPNs患者相比，血小板計(jì)數(shù)≤700×109/L的MPNs患者血栓發(fā)生率顯著增加，進(jìn)一步證實(shí)了血小板計(jì)數(shù)正常并不能降低血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，平均血小板體積和未成熟血小板比例的增加是血栓并發(fā)癥的潛在預(yù)測因子[21]。

1.3凝血相關(guān)指標(biāo) 血漿促凝微粒是從活化的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞以及紅細(xì)胞的細(xì)胞膜上釋放出來的循環(huán)小泡，血漿促凝微?？赏ㄟ^將細(xì)胞表面受體、信使RNA及微RNA由源細(xì)胞轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞間的通信，在炎癥和血管生成中發(fā)揮一定作用，并參與血栓形成的發(fā)病機(jī)制。高水平血漿促凝微粒是血管損傷的生物標(biāo)志物，也是動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾病患者心血管病死率的潛在預(yù)測因子。Taniguch等[22]的數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生血栓事件的MPNs患者血漿促凝微粒水平顯著高于未發(fā)生血栓事件的MPNs患者，表明血漿促凝微粒水平升高是MPNs患者血栓形成的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。獲得性活化蛋白C抵抗參與促進(jìn)凝血酶生成，是血栓發(fā)生的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，在ET患者中，血小板的蛋白酶可將蛋白S分裂，下調(diào)蛋白S的抗凝活性，導(dǎo)致血漿游離蛋白S水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致獲得性活化蛋白C抵抗的發(fā)生；JAK2 V617F陽性的BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者獲得性活化蛋白C抵抗能力增強(qiáng)，而凝血酶原、凝血因子V和組織因子途徑抑制因子水平均顯著降低[23]?？扇苄越M織因子是腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)因素，其活性可以通過循環(huán)促凝活性來評(píng)估，MPNs患者較健康受試者具有更高的循環(huán)促凝活性[24]。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)促凝活性的增加與存在凝血調(diào)節(jié)蛋白時(shí)凝血酶生成抑制降低有關(guān)，且在BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者中凝血酶生成抑制率最低的是JAK2 V617F陽性患者；凝血酶生成是MPNs患者血栓形成的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物，與JAK2 V617F陰性和正常受試者相比，JAK2 V617F陽性患者凝血酶生成更多，更易形成血栓，同時(shí)JAK2 V617F等位基因負(fù)荷也與較多的凝血酶生成有關(guān)[25]。

1.4生化指標(biāo) γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶是MPNs患者內(nèi)臟血栓形成的獨(dú)立生物標(biāo)志物。一項(xiàng)回顧性分析納入126例MPNs和(或)內(nèi)臟靜脈血栓患者，中位隨訪期960 d，經(jīng)多因素檢測發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶可作為預(yù)測患者生存的指標(biāo)，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶是與MPNs患者內(nèi)臟靜脈血栓相關(guān)的唯一變量[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道，高尿酸血癥可促進(jìn)ET和PV患者血栓形成，正常情況下，血清尿酸與血細(xì)胞計(jì)數(shù)無關(guān)，但血清尿酸>301 μmoL/L患者的血紅蛋白和血細(xì)胞比容水平較高，同時(shí)患者肌酐水平也較高，而腎小球?yàn)V過率較低；其原因可能是腎功能受損導(dǎo)致血清尿酸清除率降低，進(jìn)而導(dǎo)致患者血清尿酸水平升高；其次，血清尿酸水平還與JAK2基因突變、可觸及的脾腫大、血栓病史以及羥基脲治療有關(guān)；JAK2基因突變MPNs患者的血清尿酸水平與JAK2基因突變有相關(guān)性，且JAK2基因突變患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較JAK2基因未突變MPNs患者顯著升高[27]。

1.5其他 除上述相關(guān)因素外，某些特殊的臨床表現(xiàn)與血栓形成也顯著相關(guān)。水源性瘙癢癥是一種水誘發(fā)瘙癢的皮膚病，該癥狀在PV及ET患者均可出現(xiàn)。PV患者的瘙癢癥與動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，水源性瘙癢癥可導(dǎo)致ET患者血栓形成，導(dǎo)致疾病演變風(fēng)險(xiǎn)升高[28]。水源性瘙癢癥不僅涉及JAK2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路的機(jī)制，其引發(fā)JAK2基因陰性患者水源性瘙癢癥的可能原因?yàn)?，嗜堿細(xì)胞、肥大細(xì)胞及上述細(xì)胞釋放分子的特殊作用促進(jìn)了水源性瘙癢癥的發(fā)生。

感染和炎癥是血栓形成的誘發(fā)因素，與組織因子暴露、內(nèi)皮細(xì)胞破壞、血小板活化、白細(xì)胞和紅細(xì)胞功能改變等密切相關(guān)，伴PV和ET患者的血栓事件發(fā)生率高于無PV和ET患者[15]。C反應(yīng)蛋白水平是MPNs患者生存的獨(dú)立預(yù)測因子，C反應(yīng)蛋白水平升高時(shí)，主要血栓發(fā)生率顯著升高；另外，高水平的正五聚蛋白3與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[29]。

Gangat等[30]對(duì)305例女性ET患者進(jìn)行隨訪研究，隨訪時(shí)間中位數(shù)為133個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以雌激素為基礎(chǔ)的激素替代治療并未增加ET患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但口服避孕藥可顯著增加ET患者的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。MPNs通常發(fā)生于中老年人群，但可影響任何年齡組人群。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性MPNs患者妊娠后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是妊娠ET患者的血栓發(fā)生率顯著高于正常妊娠和正常分娩者[31]，且以靜脈血栓更常見。

2 血栓的治療

據(jù)未經(jīng)性別、年齡、驅(qū)動(dòng)基因突變或治療調(diào)整的回顧性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ET患者的預(yù)期壽命正常，而PV和PMF患者的中位生存期分別為27年和14年[32]。然而，MPNs患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，MPNs治療的主要目標(biāo)是血栓并發(fā)癥的預(yù)防和治療。有學(xué)者根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)將PV和ET患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組(60歲以下，無血栓病史)和高風(fēng)險(xiǎn)組(60歲以上，有血栓病史)，其中對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組ET患者，建議僅使用阿司匹林(75～100 mg/d)治療，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組PV患者，建議通過放血療法維持血細(xì)胞比容(低于45%)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)行細(xì)胞減少治療，以減少循環(huán)細(xì)胞的數(shù)量[33]。此外，心血管危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓或糖尿病)也是MPNs患者血栓形成的主要危險(xiǎn)因素，因此，應(yīng)提高臨床患者的抗血栓形成意識(shí)，通過戒煙、適量運(yùn)動(dòng)預(yù)防血栓。

2.1放血療法 放血療法是治療PV患者的基礎(chǔ)方法。365例PV患者在細(xì)胞還原治療試驗(yàn)中被指定接受兩種強(qiáng)度的治療，以維持適當(dāng)?shù)难?xì)胞比容(低于45%)，中位隨訪31個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與血細(xì)胞比容較高的患者相比，血細(xì)胞比容低于45%的患者心血管不良事件病死率和主要血栓事件發(fā)生率更低[5]。放血療法可有效降低MPNs患者的血細(xì)胞比容和血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但頻繁放血可能導(dǎo)致血小板增多癥[4]、認(rèn)知障礙以及不寧腿綜合征等并發(fā)癥，臨床可通過聯(lián)合細(xì)胞減少性治療和周期性放血療法預(yù)防此類并發(fā)癥。

2.2抗血小板藥物治療 高劑量阿司匹林可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，低劑量阿司匹林是目前MPNs的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。阿司匹林通常對(duì)微血管PV和ET有效，如偏頭痛、耳鳴、非典型胸部不適、感覺異常、短暫性腦缺血發(fā)作和血小板過度活躍引起的紅斑性肢痛(伴有紅斑和發(fā)熱的腳或手的疼痛和灼燒感)等，而這些癥狀均源于小血管的血小板-內(nèi)皮相互作用異常。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，阿司匹林可降低PV和ET患者血栓形成和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[34]。研究發(fā)現(xiàn)，有心血管危險(xiǎn)因素的ET患者服用低劑量阿司匹林治療可降低其與心血管因素相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[35]，表明低劑量阿司匹林對(duì)有心血管危險(xiǎn)因素的患者有效，可預(yù)防動(dòng)靜脈血栓形成。在某些情況下，阿司匹林每日2次(每次100 mg)對(duì)PV或ET患者的治療效果優(yōu)于每日1次(每次100 mg)[36]。

2.3細(xì)胞減少性治療 細(xì)胞減少性治療可降低ET和PV患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血栓高?；颊咄扑]使用細(xì)胞減少性治療，包括年齡>60歲和(或)經(jīng)歷過血栓形成/血栓栓塞的患者以及出現(xiàn)骨髓增生程度進(jìn)展(如出現(xiàn)相關(guān)的白細(xì)胞增多、血小板增多和脾腫大)或?qū)Ψ叛煼ú荒褪苷?。?xì)胞減少性治療常用的一線藥物為羥基脲。既往研究發(fā)現(xiàn)，與單純放血治療相比，羥基脲治療ET和PV患者的血栓發(fā)生率更低；與應(yīng)用其他細(xì)胞還原劑相比，應(yīng)用羥基脲治療的ET和PV患者白血病的發(fā)生率更低；羥基脲可降低ET和PV患者血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是動(dòng)脈血栓的發(fā)生率[37]。α干擾素可用于血栓高危ET或PV患者的二線治療，其能抑制BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者的骨髓細(xì)胞增殖，降低血栓的發(fā)生率[38]。α干擾素可使18%的MPNs患者實(shí)現(xiàn)持久的完全分子緩解，改善PMF患者的骨髓纖維化[7]。目前，α干擾素作為不同類型MPNs年輕患者的一線治療藥物，阿那格雷可作為對(duì)羥基脲耐藥或不耐藥的高危ET患者的二線治療。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，與接受阿那格雷+阿司匹林治療的高危ET患者相比，接受羥基脲+阿司匹林治療的高危ET患者的動(dòng)、靜脈血栓發(fā)生率均顯著降低；隨后，對(duì)未治療高危ET患者進(jìn)行隨機(jī)接受阿那格雷治療或羥基脲治療，并觀察36個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，接受阿那格雷治療患者與接受羥基脲治療患者的血栓或出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

2.4JAK2抑制劑治療 蘆可替尼是JAK1和JAK2抑制劑，可持久緩解患者的臨床癥狀，減少脾腫大，糾正血細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低MPNs患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)羥基脲與α干擾素反應(yīng)效果較差或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者有效。蘆可替尼的主要作用是抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和造血祖細(xì)胞的增殖，而造血干細(xì)胞不受影響，同時(shí)MPNs向白血病的轉(zhuǎn)化也不受影響。Hasselbalch和Bj?rn[39]發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼在控制血細(xì)胞比容、減少脾臟體積、改善紅細(xì)胞增多癥等方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Verstovsek等[40]研究表明，蘆可替尼與ET患者相關(guān)癥狀的改善以及持久的血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白控制水平有關(guān)，同時(shí)JAK2等位基因負(fù)荷顯著降低?？傊J可替尼可延長患者的存活時(shí)間，改變患者自然病程，且蘆可替尼的不良反應(yīng)溫和，但長期使用可能導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。

2.5口服抗凝藥物治療 對(duì)于有靜脈血栓形成的MPNs患者，應(yīng)考慮抗凝治療，但在抗凝藥物使用前應(yīng)充分評(píng)估患者出血與血栓的風(fēng)險(xiǎn)。由于BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者本身就處于高凝狀態(tài)，因此MPNs有可能是血栓復(fù)發(fā)的持續(xù)危險(xiǎn)因素。Hernández-Boluda等[41]對(duì)MPNs患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物和維生素K拮抗劑均能有效預(yù)防靜脈血栓的復(fù)發(fā)，且該研究對(duì)接受維生素K拮抗劑治療的ET和PV患者因動(dòng)脈或靜脈血栓形成而發(fā)生血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用抗血小板藥物相比，應(yīng)用維生素K拮抗劑治療者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了2.8倍，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加，表明長期使用抗凝藥物治療可預(yù)防PV和ET患者的血栓形成。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，對(duì)于存在動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，可延長阿司匹林的治療時(shí)間；而對(duì)于存在靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，可延長維生素K拮抗劑治療時(shí)間或避免使用阿司匹林治療[5]。

2.6其他治療 研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸可抑制BCR-ABL融合基因陰性的MPNs小鼠的血栓形成[42]。N-乙酰半胱氨酸是一種含巰基化合物，對(duì)補(bǔ)充谷胱甘肽、清除自由基及減少二硫鍵均有廣泛影響，具有抗氧化、黏液溶解和抗炎等特性。Craver等[42]通過構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸減少血栓形成的程度與阿司匹林減少血栓形成的程度相似，其機(jī)制是N-乙酰半胱氨酸減少了血栓素誘導(dǎo)的血小板-白細(xì)胞聚集形成。由此可見，N-乙酰半胱氨酸可能有助于降低BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

3 小 結(jié)

在BCR-ABL融合基因陰性的MPNs患者中，JAK2基因突變、血漿促凝微粒水平、獲得性活化蛋白C抵抗、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶水平以及高尿酸血癥等均是血栓形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素?？诜⑺酒チ?、蘆可替尼及維生素K拮抗劑等是MPNs患者抗血栓治療常用的方法。但某些更具體的危險(xiǎn)因素及更有效的抗血栓治療方法還有待于進(jìn)一步研究，以降低血栓發(fā)生率、提高患者的生存質(zhì)量。另外，MPNs患者易發(fā)生出血，在對(duì)MPNs患者行抗血栓治療時(shí)，還應(yīng)注意預(yù)防出血并發(fā)癥，在全面評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)后再行抗血栓治療。