• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    表沒食子兒茶素沒食子酸酯對雌性生殖系統(tǒng)作用的研究進展

    2021-10-27 03:13:32郭燕潔方蘭蘭孫瑩璞
    生殖醫(yī)學雜志 2021年10期
    關鍵詞:卵母細胞兒茶素綠茶

    郭燕潔,方蘭蘭,孫瑩璞

    (鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳??漆t(yī)院,鄭州 450052)

    綠茶是一種未經(jīng)發(fā)酵的茶,其生物活性有效成分主要為多酚類化合物——茶多酚[1],綠茶中酚類物質中80%為類黃酮化合物,而類黃酮類物主要成分為兒茶素。四種主要的茶多酚被命名為兒茶素,包括表兒茶素沒食子酸酯(epicatechin-3-gallate,ECG)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin,EGC)、表兒茶素(epicatechin,EC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)等幾種單體[2]。近年,綠茶有效成分的益處被廣泛地研究。EGCG是生物活性最高的一類兒茶素,在綠茶中含量最高。EGCG具有抗病毒、抗氧化、促凋亡及代謝、調節(jié)內(nèi)分泌和血管生成活性等特性。由于這些功能,EGCG可以減少心血管疾病和炎癥疾病的發(fā)病率、減輕糖尿病、降低血膽固醇水平以及減輕癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展[3-5]。EGCG作為無毒的天然產(chǎn)物,在生殖領域也被廣泛地研究。研究發(fā)現(xiàn)其在提高配子抗氧化能力、改善胚胎質量、調控類固醇激素合成以及在抗生殖系統(tǒng)腫瘤等相關疾病中都有一定作用[6-8]。本文就兒茶素EGCG的生物學特性以及其對雌性生殖健康的研究進展進行了總結,以期加深對于EGCG在生殖系統(tǒng)中的作用的認識與理解。

    一、EGCG分子特性及主要功能

    (一)EGCG的分子特性

    兒茶素EGCG化學分子式為C22H18O11,其分子量為458.4。經(jīng)典的EGCG提取分離及單體制備工藝有膜分離法、樹脂法、金屬離子沉淀法、超聲波輔助萃取法等。制備兒茶素中EGCG單體時,需要進一步經(jīng)過高效液相色譜法或柱色譜法純化[9]。EGCG結構中具有6個鄰酚羥基和一對間羥基基團,眾多的酚羥基使得EGCG具有許多優(yōu)于其他兒茶素的性質[10]。4種包括EGCG在內(nèi)的主要的兒茶素及結構如圖1所示。目前已知的 EGCG 受體為67 KDa的層粘連蛋白受體(67 KDa laminin receptor,67LR),被發(fā)現(xiàn)只能特異性結合EGCG,而其他的兒茶素如EC、ECG、EGC則不能結合此受體[11]。在生殖系統(tǒng)中,EGCG受體的67LR已經(jīng)在人卵巢癌細胞系OVCAR-3、人乳突狀卵巢腺癌細胞Caov-3、卵巢腺癌細胞系SKOV3等細胞中證實其存在[12]。

    A:EGC;B:EC;C:ECG;D:EGCG。抗氧化和去除晚期糖基化終末產(chǎn)物的活性酚羥基苯環(huán)用藍色高亮顯示,4種化合物差異的烴基基團用紅色顯示圖1 綠茶中的4種兒茶素結構式

    (二)EGCG的生物活性作用

    現(xiàn)有研究表明,茶多酚EGCG具有降血壓、降血糖、降血脂、預防心腦血管疾病、抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展等多種藥理活性[13],其抗氧化和抗腫瘤作用在人體被廣泛研究。

    1.抗氧化功效:綠茶被認為是抗氧化劑的飲食來源,綠茶中EGCG 抗氧化的能力較為突出,使其成為明星生物活性物質。EGCG可以通過減少活性氧(reactive oxygen species,ROS)、清除自由基實現(xiàn)抗氧化的功效[14]。綠茶中也包含很多其他物質,例如維生素C、類胡蘿卜素和維生素E、礦物質以及普遍的植物化學成分,這些成分可能會提高EGCG的抗氧化性[15]。

    EGCG有高于維生素C的清除自由基、抗氧化作用[16],在體內(nèi)充當自由基的清道夫,可以保護生殖細胞對抗氧化應激(oxidative stress,OS)[17]。其抗氧化功效主要通過以下4個機制發(fā)揮作用:(1)螯合金屬離子:EGCG具有鄰苯二酚結構,因此具有很強的金屬離子螯合能力,能結合Haber-Weiss和Fenton反應中的鐵離子和游離鐵,從而降低其含量[18];(2)結合自由基:羥自由基和超氧陰離子自由基可引起細胞內(nèi)脂質過氧化反應,進而引起細胞損傷。而EGCG具有這兩種自由基的強結合力,通過掃除自由基而降低細胞的氧化應激[18];(3)調節(jié)轉錄因子或酶活性:EGCG在體內(nèi)可以通過影響轉錄因子或酶的活性來間接發(fā)揮抗氧化作用,如通過氧化還原調節(jié)的轉錄因子調控以及增強谷胱甘肽-S-轉移酶的活性等[19];(4)調控酶活性/清除氧化中間產(chǎn)物:EGCG在體內(nèi)還能通過調控酶的活性來發(fā)揮抗氧化作用,如基于絲裂原激活的蛋白激酶的細胞周期的調節(jié)[20]。在細胞內(nèi),EGCG 具有清除氧化中間產(chǎn)物的能力,參與到包括AKT/mTOR通路、MRLC 通路、RANK通路、TLR2/3通路、ERK1/2通路等眾多分子通路中[21-22]。

    2.抗腫瘤作用:EGCG 還具有廣泛的抗腫瘤作用,被證實在卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、胃癌等腫瘤中,可以抑制細胞的生長、增殖,并減少遷移和侵襲,提高體內(nèi)抗腫瘤的免疫力,從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[23]。而在眾多腫瘤模型研究中,應用5 μmol/L至200 μmol/L的EGCG處理腫瘤細胞或組織,發(fā)現(xiàn)往往是較低濃度的EGCG處理可以起到抗腫瘤效果[23]。乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,體外實驗證明EGCG可以阻礙細胞周期、抑制細胞增殖和分化;能夠通過調控VEGF的表達抑制血管生成,誘導細胞凋亡;還可以抑制有害物的致癌發(fā)生率,降低已形成腫瘤的大小、數(shù)目及腫瘤細胞的侵襲和轉移[24]。

    (三)EGCG的代謝

    關于綠茶保健功能的研究主要是在體外實驗,對其代謝特性的研究主要集中在體外的生物活性測定。目前對于EGCG體內(nèi)生物轉化的研究尚淺,深入探討EGCG的生物利用度有助于明確其作用效果和機制。目前的研究結果顯示,EGCG在pH 7.4的條件下進行體外轉化時半衰期為0.56 h。加入金屬螯合劑和二乙基三胺五乙酸能夠延長其半衰期,三價鐵離子能加速其降解,這是因為 EGCG在溶液中可以結合金屬離子[25]。EGCG具有生物穩(wěn)定性低、生物轉化率高、代謝率不穩(wěn)定的特性?,F(xiàn)有研究表明胃部和腸道的極端條件以及相關消化酶會導致EGCG發(fā)生降解或者聚合反應。兒茶素主要通過被動擴散(包括細胞旁擴散和跨細胞擴散)通過腸上皮轉運,而目前小腸上皮細胞表面沒有發(fā)現(xiàn)可以轉運進入細胞的特異性受體[26],這是EGCG吸收率低的主要原因;部分吸收的兒茶素的主動外排也降低了血漿兒茶素濃度。

    二、EGCG在生殖系統(tǒng)的作用和功能

    1.EGCG與卵母細胞成熟:導致不孕的因素眾多,其中營養(yǎng)缺乏、農(nóng)藥和工業(yè)化學品主動和被動攝取、吸煙、過度飲酒等,可以通過增加氧化應激的方式破壞卵子的質量[27]。放射線或尿路感染等因素也會影響女性生育能力,當ROS的產(chǎn)生超過人體的抗氧化能力時,就會發(fā)生氧化應激。此時氧化應激會引發(fā)脂質氧化,從而破壞膜的完整性并增加其滲透性,造成細胞中酶的失活,導致DNA結構損傷和細胞凋亡,從而抑制卵母細胞的發(fā)生與成熟[28]。卵母細胞成功受精的關鍵在于卵母細胞的成熟,卵母細胞不成熟最終會導致生育力下降。探究EGCG分子在女性生殖系統(tǒng)的抗氧化作用調控機制,有助于改善卵子抗氧化能力,提高卵母細胞成熟率,為提高女性生育相關疾病提供新的診療策略。

    谷胱甘肽(glutathione,GSH)是哺乳動物中含巰基的多肽成分,有保護細胞抵抗氧化性損傷的功能,也是卵母細胞活性和發(fā)育潛能的潛在標記物。有研究發(fā)現(xiàn)加入更多ROS后,卵母細胞中谷胱甘肽含量減少,同時卵母細胞成熟受到抑制[29]。Wang等[30]在牛卵母細胞從GV期至MⅡ期體外培養(yǎng)過程中加入不同濃度EGCG進行處理,發(fā)現(xiàn)加入15~20 μmol/L EGCG能夠明顯提高卵母細胞中GSH含量,從而降低細胞內(nèi)ROS的積累,進而提高受精后胚胎的囊胚形成率。然而過低(<10 μmol/L)或過高濃度(>25 μmol/L)EGCG處理體外成熟培養(yǎng)(IVM)的卵母細胞時,卵母細胞GSH含量雖高于對照組,但無顯著差異,對卵母細胞成熟無顯著改善作用。這說明只有適當濃度EGCG可以促進牛卵母細胞體外成熟與卵泡發(fā)育。

    外源應激會通過增加氧化應激從而影響卵母細胞的功能,如高熱會破壞卵母細胞的完整性,而一定濃度的EGCG可以抵抗熱應激,從而促進卵母細胞的成熟。在雌性小鼠體內(nèi)注射EGCG(100 mg/kg)后,分別暴露在22℃和40℃的環(huán)境中,可以有效改善體外成熟卵母細胞的發(fā)育,由優(yōu)質卵母細胞發(fā)育而來的胚胎質量也有所提高[31]。

    此外,農(nóng)藥成分甲基對硫磷(methyl parathion,MP)的殘留會破壞卵子質量,其方式是通過增加氧化應激降低核成熟率,造成內(nèi)質網(wǎng)、線粒體組分改變和紡錘體分布異常,進而引起細胞質成分紊亂。研究表明,Swiss albino鼠卵母細胞體外成熟培養(yǎng)過程中加入0.25 μmol/L EGCG,可以通過緩解卵母細胞氧化應激和內(nèi)質網(wǎng)應激水平,提高核成熟率、減輕胞質成分紊亂,從而減輕MP(100 μg/ml)對卵母細胞的毒性作用,改善MP所致的卵子成熟障礙[32]。

    以上研究表明,EGCG可提高卵子生理和病理狀態(tài)下對抗氧化應激的能力,有效降低外界氧化應激與內(nèi)質網(wǎng)應激損傷的程度。

    綜上所述,兒茶素EGCG對卵母細胞的發(fā)育和成熟調控有物種差異性和濃度差異性,EGCG在哺乳動物間具有提高卵母細胞抗氧化應激能力與促進成熟的潛力,可以更進一步提高受精率與胚胎發(fā)育能力。

    2.EGCG與胚胎發(fā)育:胚胎在體外培養(yǎng)時,不受母源抗氧化活性物質的保護,其抗氧化活性相較于在體內(nèi)更低,在此環(huán)境中產(chǎn)生的氧自由基可能抑制胚胎的成熟,需要增加抗氧化劑以提高體外培養(yǎng)的胚胎質量[33]。綠茶中的兒茶素EGCG有提高哺乳動物的配子質量和體外受精成功率的潛力[34]。Ahmed等[35]的研究表明EGCG可作為胚胎凍存液中提高抗氧化應激能力的抗氧化劑。

    近期有研究報道了EGCG對小鼠受精情況和胚胎發(fā)育的影響。在體外培養(yǎng)卵丘-卵母細胞復合體(cumulus oocyte complex,COCs)的模型中,添加20 μmol/L的EGCG時發(fā)現(xiàn)小鼠成熟卵母細胞COCs內(nèi)GSH濃度顯著提高,并提高了卵母細胞受精率和胚胎發(fā)育率[36]。另有研究在小鼠裸卵細胞培養(yǎng)基中加入不同濃度的EGCG,測量GSH濃度和卵母細胞成熟率、受精率和二細胞發(fā)育率。結果顯示,隨著兒茶素EGCG濃度的增加,卵母細胞成熟率沒有明顯變化,但可以提高胚胎受精率和二細胞的發(fā)育率[37]。這是因為在裸卵培養(yǎng)過程中,由于缺乏顆粒細胞,EGCG不能通過顆粒細胞增加細胞內(nèi)GSH濃度,故經(jīng)過EGCG處理后對胚胎的發(fā)育影響不大。

    此外,Spinaci等[38]研究表明,EGCG對胚胎質量的影響具有濃度差異性。在IVM和IVF過程中,加入 0、5、15、20 μg/ml的EGCG對豬胚胎的發(fā)育能力沒有明顯影響,但25 μg/ml劑量的EGCG對豬孤雌生殖胚胎的體外發(fā)育有抑制作用,其發(fā)育到囊胚的數(shù)量有所下降。Li等[39]在IVM培養(yǎng)基中加入不同濃度 EGCG,在加入10 μg/ml EGCG 后,體外激活的豬胚胎中ROS水平較其他組顯著降低,而使用50 μg/ml EGCG處理后培養(yǎng)出的囊胚,每個克隆囊胚的細胞總數(shù)低于其他各對照組(P<0.05),表明體外培養(yǎng)中過量EGCG可能對胚胎發(fā)育造成損傷,同時體細胞核移植胚胎的質量下降,這顯示了EGCG對豬克隆胚胎的體外發(fā)育可能有負效應。

    因此,兒茶素EGCG可以保護哺乳動物胚胎發(fā)育過程中免于氧化作用的影響,提高胚胎受精率和胚胎發(fā)育率。但是過量的EGCG可能會對胚胎的發(fā)育有促進細胞凋亡的作用,引起負性毒性作用,從而影響胚胎發(fā)育。

    3.EGCG參與類固醇激素合成及卵泡發(fā)育:類固醇激素在卵泡生長發(fā)育的過程中起著不可或缺的作用,在女性不孕癥的眾多發(fā)病原因中,類固醇甾體激素生成障礙及其引起的卵泡發(fā)育障礙是女性不孕的主要原因[40-41]。卵泡發(fā)育是在顆粒細胞與卵母細胞的相互作用下進行的,卵泡的正常發(fā)育離不開顆粒細胞的分泌作用,而激素分泌異常會造成卵泡發(fā)育停滯或卵泡過度消耗,同時也會進一步加劇機體內(nèi)分泌紊亂。性激素中雌二醇、孕酮和睪酮均屬于類固醇甾體激素。研究發(fā)現(xiàn)兒茶素EGCG可以調控類固醇激素生成和卵泡的發(fā)育,研究EGCG對類固醇激素的調控對女性生殖健康具有重要意義。

    有研究討論了兒茶素EGCG處理豬原代顆粒細胞對類固醇激素生成的影響。使用不同濃度EGCG處理豬原代顆粒細胞48 h后,檢測培養(yǎng)基中孕酮和睪酮的濃度,發(fā)現(xiàn)10 μg/ml EGCG處理顆粒細胞后,產(chǎn)生的孕酮較對照組升高2倍左右,而在較低或更高濃度EGCG處理后則沒有顯著差異;同時,在1 μg/ml EGCG處理顆粒細胞后,其睪酮輸出總量升高[42]。另有研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過EGCG處理48 h的豬卵母細胞,檢測到卵丘細胞中胰島素樣生長因子和孕酮水平降低[37]。

    此外,EGCG具有促進雌性家兔卵巢細胞凋亡和調控類固醇激素生成的作用。在雌性家兔模型的體外實驗中,分別使用不同濃度EGCG處理家兔的卵巢組織,發(fā)現(xiàn)在低濃度EGCG(1 μg/ml)處理時,孕酮和睪酮的濃度均升高,而較高濃度EGCG(10 μg/ml、100 μg/ml)處理家兔卵巢組織時,孕酮和睪酮的濃度則會降低,而細胞的凋亡均增多;體內(nèi)實驗證實,用常規(guī)和添加兩種含量綠茶的飼料喂養(yǎng)家兔到成年后,較高濃度綠茶飼養(yǎng)的家兔受孕率降低,且成熟卵泡排卵受到抑制,證實EGCG可以降低家兔的卵巢功能和繁殖力[43]。

    類固醇激素雄烯二酮是雌酮和睪酮的前體物質,在絕經(jīng)后中國女性的一項研究中,每周各天均飲用綠茶的女性,其血漿中雌酮、雌二醇和雄烯二酮激素均高于對照組女性(每周飲用綠茶小于1次)[44]。

    以上研究結果表明,EGCG對類固醇激素的生成有調控作用,但其作用有濃度依賴性,不同濃度的作用效果不相一致。

    三、臨床轉化與挑戰(zhàn)

    為了提高兒茶素尤其是EGCG的生物活性,一些技術被開發(fā)出來,如基于納米結構的藥物傳遞系統(tǒng)、分子修飾和兒茶素的聯(lián)合給藥等[45]。將EGCG包裹在蛋白質、碳水化合物和脂質基納米顆粒上可以提高EGCG的穩(wěn)定性和胞膜滲透性,并使其得到持續(xù)釋放,從而提高兒茶素的生物利用度。應用分子修飾的方法,如合成過氧乙?;杀Wo羥基免受氧化降解,直至其被細胞內(nèi)的酯酶脫乙酰化[46],減少EGCG的生物轉化和流失。此外,將EGCG適當與其他藥物或生物活性物質共同施用,通過EGCG與所選藥物的相互作用產(chǎn)生協(xié)同效應,可以提高吸收率和抑制細胞轉運體的外排作用[47]。

    研究兒茶素EGCG的生物利用度還有很大的發(fā)展空間。目前研究顯示,EGCG作用的疾病靶向性和多分子靶向性有望得到改善,從而找到更有效、更穩(wěn)定和特異性的EGCG活性制劑[47-48]。在改善卵子和胚胎質量、降低氧化應激方面,或可應用持續(xù)低劑量EGCG方案進行治療;在生殖系統(tǒng)腫瘤的治療中,有希望采用EGCG的靶向給藥和快速釋放高劑量方法治療疾病。目前文獻中的證據(jù)尚不支持EGCG作為臨床試驗藥物在女性不孕癥中的應用,這些改進技術的有效性需要進一步的臨床驗證。

    四、結語

    多個研究結顯果示,EGCG在雌性生殖力的保護和提高生殖力方面具有良好的應用前景。兒茶素EGCG是天然的無毒性氧化應激清除劑,可以調控卵母細胞發(fā)育的各個階段,并參與胚胎發(fā)育、激素生成的調控。不同劑量的EGCG有不同的作用效果,在針對不同生殖系統(tǒng)功能的治療時需要選用最佳劑量。有研究證實,一杯200 ml的普通綠茶中大約含有140 mg的EGCG,每日適當飲茶即可以補充一定量的EGCG[49]。在日常飲食中適當?shù)財z入EGCG,有可能提高女性卵母細胞成熟率,對生育力保護具有一定的積極意義。

    綜上所述,EGCG為體外生殖細胞和胚胎培養(yǎng)等臨床應用提供了新方向,對女性生殖系統(tǒng)功能的改善具有良好的應用價值。

    猜你喜歡
    卵母細胞兒茶素綠茶
    THE PRICE OF BEAUTY
    漢語世界(2022年3期)2022-06-19 05:49:22
    The Price of Beauty
    綠茶或能預防和延緩阿爾茨海默病
    超高效液相色譜法測定茶葉中的兒茶素
    牛卵母細胞的體外成熟培養(yǎng)研究
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細胞冷凍保存中的應用
    植物無敵之“綠茶”
    全甲基化沒食子兒茶素沒食子酸酯的制備
    兒茶素酶促制備茶黃素的研究進展
    茶葉通訊(2014年2期)2014-02-27 07:55:38
    卵丘細胞在卵母細胞發(fā)育過程中的作用
    欧美日韩亚洲高清精品| 久久青草综合色| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 麻豆av在线久日| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品av久久久久免费| 久久久国产精品麻豆| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜老司机福利片| 69精品国产乱码久久久| 成年人黄色毛片网站| 久久午夜亚洲精品久久| 久久性视频一级片| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 超色免费av| 麻豆av在线久日| 最近最新免费中文字幕在线| 90打野战视频偷拍视频| 91字幕亚洲| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩一级在线毛片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久热爱精品视频在线9| 黑人猛操日本美女一级片| 电影成人av| 男人舔女人下体高潮全视频| av电影中文网址| 99久久精品国产亚洲精品| 日韩三级视频一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 视频区图区小说| 国产黄a三级三级三级人| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 级片在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 精品免费久久久久久久清纯| 18禁美女被吸乳视频| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久久久大精品| 久久久久久大精品| av在线天堂中文字幕 | 视频区图区小说| 免费在线观看亚洲国产| 又大又爽又粗| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲av熟女| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产亚洲精品久久久久5区| 丝袜美腿诱惑在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 大陆偷拍与自拍| 嫩草影院精品99| av在线天堂中文字幕 | 精品午夜福利视频在线观看一区| 少妇的丰满在线观看| 高清av免费在线| www.熟女人妻精品国产| 久久国产精品人妻蜜桃| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲精品国产色婷婷电影| 怎么达到女性高潮| 精品高清国产在线一区| netflix在线观看网站| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲国产欧美网| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文日韩欧美视频| 一级毛片高清免费大全| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产精品二区激情视频| 欧美中文日本在线观看视频| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲国产欧美一区二区综合| 五月开心婷婷网| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 午夜福利一区二区在线看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲成人久久性| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 另类亚洲欧美激情| 1024香蕉在线观看| 另类亚洲欧美激情| videosex国产| av超薄肉色丝袜交足视频| 十八禁人妻一区二区| 久久这里只有精品19| 国产精品久久电影中文字幕| 成人18禁在线播放| 中文字幕最新亚洲高清| 国产片内射在线| 99精品在免费线老司机午夜| 国产熟女xx| 又黄又爽又免费观看的视频| 在线观看免费视频日本深夜| 自线自在国产av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 在线永久观看黄色视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲熟妇熟女久久| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜亚洲福利在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产成人免费无遮挡视频| 午夜日韩欧美国产| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲专区字幕在线| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲三区欧美一区| 国产国语露脸激情在线看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 少妇粗大呻吟视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲 国产 在线| 桃色一区二区三区在线观看| 国产99白浆流出| 五月开心婷婷网| 国产91精品成人一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲人成伊人成综合网2020| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91| 久久中文字幕人妻熟女| 日本精品一区二区三区蜜桃| av在线播放免费不卡| 亚洲自拍偷在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久精品91蜜桃| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 手机成人av网站| 欧美国产精品va在线观看不卡| 咕卡用的链子| 淫妇啪啪啪对白视频| 色尼玛亚洲综合影院| 久久久国产成人精品二区 | 看黄色毛片网站| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产亚洲欧美98| 免费不卡黄色视频| 精品久久久久久电影网| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 午夜福利免费观看在线| 男女床上黄色一级片免费看| 色在线成人网| 麻豆久久精品国产亚洲av | 操出白浆在线播放| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 法律面前人人平等表现在哪些方面| bbb黄色大片| 一进一出抽搐动态| 最近最新免费中文字幕在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费在线观看完整版高清| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美激情 高清一区二区三区| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久精品欧美日韩精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲人成电影免费在线| av片东京热男人的天堂| 黑人猛操日本美女一级片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 色播在线永久视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产一区二区三区视频了| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产主播在线观看一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 满18在线观看网站| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线观看舔阴道视频| 老司机靠b影院| 亚洲精品一二三| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产av又大| 后天国语完整版免费观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 黄色怎么调成土黄色| 久久国产精品影院| 色综合欧美亚洲国产小说| 老司机福利观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 操出白浆在线播放| 午夜免费激情av| 欧美激情高清一区二区三区| 久久久久久大精品| 1024香蕉在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 精品人妻在线不人妻| 欧美黑人精品巨大| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲美女黄片视频| 亚洲精品一区av在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美中文综合在线视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产一区二区激情短视频| 91成年电影在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产av精品麻豆| 久久精品国产清高在天天线| 日日干狠狠操夜夜爽| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产亚洲精品久久久久5区| 在线观看免费视频网站a站| 激情视频va一区二区三区| 香蕉久久夜色| 一区二区三区国产精品乱码| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久久国产成人精品二区 | 日本黄色视频三级网站网址| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 一级毛片女人18水好多| 国产精品一区二区在线不卡| 少妇的丰满在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 后天国语完整版免费观看| 国产精品久久视频播放| 日韩人妻精品一区2区三区| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 丁香欧美五月| 乱人伦中国视频| 热re99久久精品国产66热6| 日韩国内少妇激情av| 757午夜福利合集在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产精品一区二区在线不卡| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲五月婷婷丁香| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久久久久精品吃奶| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲五月天丁香| 精品福利永久在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 成人国产一区最新在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 极品教师在线免费播放| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久热爱精品视频在线9| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 大型黄色视频在线免费观看| 怎么达到女性高潮| 成年人黄色毛片网站| 黄色视频不卡| 亚洲专区中文字幕在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产单亲对白刺激| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 成在线人永久免费视频| 久久99一区二区三区| 久久久久久久精品吃奶| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| av网站在线播放免费| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 一级毛片女人18水好多| 日韩精品中文字幕看吧| 国产乱人伦免费视频| 日韩三级视频一区二区三区| 成在线人永久免费视频| 最近最新免费中文字幕在线| 久久香蕉激情| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 麻豆一二三区av精品| 在线观看66精品国产| 神马国产精品三级电影在线观看 | 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 老司机靠b影院| 亚洲美女黄片视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品 国内视频| 欧美黄色淫秽网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久 成人 亚洲| 国产乱人伦免费视频| 国产成人系列免费观看| 淫秽高清视频在线观看| 国产av又大| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品野战在线观看 | 久久久国产精品麻豆| 男人的好看免费观看在线视频 | 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| av在线天堂中文字幕 | 亚洲欧美日韩另类电影网站| 女性被躁到高潮视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 我的亚洲天堂| 可以在线观看毛片的网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产97色在线日韩免费| 中文欧美无线码| 在线观看免费日韩欧美大片| av网站免费在线观看视频| 日韩av在线大香蕉| av有码第一页| 99国产精品免费福利视频| 久久亚洲精品不卡| 一区福利在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 免费在线观看影片大全网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久热在线av| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 精品一区二区三卡| 亚洲人成电影观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| www.www免费av| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品国产高清国产av| 国产精品久久久人人做人人爽| 午夜精品久久久久久毛片777| 麻豆一二三区av精品| 午夜福利欧美成人| 国产成人影院久久av| 亚洲在线自拍视频| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 少妇的丰满在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 一进一出抽搐动态| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产精华一区二区三区| 久久 成人 亚洲| 日本五十路高清| 亚洲av熟女| 天堂影院成人在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲五月色婷婷综合| 一二三四社区在线视频社区8| 国产成人一区二区三区免费视频网站| a级毛片黄视频| 天堂动漫精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久精品91蜜桃| videosex国产| 高清av免费在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 精品欧美一区二区三区在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产免费现黄频在线看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一二三四在线观看免费中文在| videosex国产| 美女扒开内裤让男人捅视频| 妹子高潮喷水视频| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲一区高清亚洲精品| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 女性生殖器流出的白浆| 美女扒开内裤让男人捅视频| 不卡一级毛片| 露出奶头的视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 99久久人妻综合| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 伦理电影免费视频| www.自偷自拍.com| 亚洲色图综合在线观看| 男人舔女人的私密视频| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲少妇的诱惑av| av网站免费在线观看视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 另类亚洲欧美激情| bbb黄色大片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 长腿黑丝高跟| 人人妻人人澡人人看| 激情在线观看视频在线高清| 久久精品影院6| 婷婷丁香在线五月| 麻豆久久精品国产亚洲av | 亚洲专区字幕在线| 两个人免费观看高清视频| 天堂中文最新版在线下载| 精品欧美一区二区三区在线| 韩国av一区二区三区四区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩大码丰满熟妇| 伦理电影免费视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产真人三级小视频在线观看| 一夜夜www| 欧美成狂野欧美在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久久久九九精品影院| xxx96com| 中文亚洲av片在线观看爽| 黄色视频,在线免费观看| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 99香蕉大伊视频| 国产精品免费视频内射| 国产成人精品在线电影| 制服人妻中文乱码| av天堂在线播放| 制服诱惑二区| 久久国产精品影院| 色精品久久人妻99蜜桃| 丁香六月欧美| 久久亚洲精品不卡| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产精华一区二区三区| 咕卡用的链子| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲男人的天堂狠狠| 精品人妻1区二区| 欧美日韩福利视频一区二区| 午夜两性在线视频| 亚洲男人天堂网一区| 在线播放国产精品三级| 国产又色又爽无遮挡免费看| 十分钟在线观看高清视频www| 国产男靠女视频免费网站| 三级毛片av免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久久国内视频| 欧美日韩av久久| 欧美日韩乱码在线| 91在线观看av| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日本黄色视频三级网站网址| 麻豆av在线久日| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲熟妇熟女久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲第一av免费看| x7x7x7水蜜桃| 大型黄色视频在线免费观看| 久久香蕉激情| 999精品在线视频| 青草久久国产| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 中亚洲国语对白在线视频| 校园春色视频在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 新久久久久国产一级毛片| 热99re8久久精品国产| 丝袜在线中文字幕| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 99国产综合亚洲精品| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 午夜福利欧美成人| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产av一区二区精品久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲自拍偷在线| 一区二区三区精品91| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 国产av在哪里看| 在线观看免费午夜福利视频| 动漫黄色视频在线观看| 久久精品成人免费网站| 欧美精品亚洲一区二区| 日本a在线网址| 韩国av一区二区三区四区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久中文字幕人妻熟女| 欧美大码av| 99热只有精品国产| 欧美大码av| a级片在线免费高清观看视频| av网站在线播放免费| 午夜a级毛片| 免费av中文字幕在线| 亚洲激情在线av| 久久久久精品国产欧美久久久| 美女午夜性视频免费| 亚洲国产中文字幕在线视频| 在线视频色国产色| 精品久久久久久电影网| 日本五十路高清| 无人区码免费观看不卡| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产成人精品久久二区二区免费| av有码第一页| 美女福利国产在线| 亚洲熟妇熟女久久| 麻豆一二三区av精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 电影成人av| 一二三四在线观看免费中文在| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲中文av在线| 精品国内亚洲2022精品成人| av有码第一页| 精品国产国语对白av| 国产有黄有色有爽视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 免费在线观看亚洲国产| 大型黄色视频在线免费观看| 日本一区二区免费在线视频| 午夜精品国产一区二区电影| 中文欧美无线码| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久99久视频精品免费| 神马国产精品三级电影在线观看 | a级毛片黄视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产视频一区二区在线看| 欧美成狂野欧美在线观看| 午夜视频精品福利| 日韩有码中文字幕| 亚洲熟女毛片儿| 老鸭窝网址在线观看| 麻豆成人av在线观看| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品在线美女| 最近最新免费中文字幕在线| 黄色成人免费大全| 国产免费现黄频在线看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产精品一区二区三区四区久久 | 欧美激情久久久久久爽电影 | 午夜免费激情av| 国产精品亚洲一级av第二区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品电影一区二区在线| 精品久久久久久电影网| 美女大奶头视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 99国产精品免费福利视频| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 老司机在亚洲福利影院| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 男人操女人黄网站| 午夜精品国产一区二区电影| 国产亚洲欧美98| 日本欧美视频一区| 一a级毛片在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 另类亚洲欧美激情| 精品国产乱子伦一区二区三区| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 精品福利观看| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 又黄又粗又硬又大视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲精品在线美女| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产精品久久久av美女十八| 中出人妻视频一区二区| 久久中文看片网| 一区二区三区国产精品乱码| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产高清videossex| 长腿黑丝高跟| 9191精品国产免费久久| 欧美在线一区亚洲| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 三级毛片av免费| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产看品久久| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲av电影在线进入| 日韩国内少妇激情av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 后天国语完整版免费观看|