化痰消瘀加減方與西藥常規(guī)方案治療胃癌前期病變的對照研究

徐雪蓮, 魏睦新

(1. 江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院 中醫(yī)科, 江蘇 連云港, 222002;2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 中醫(yī)科, 江蘇 南京, 210029;3. 南京醫(yī)科大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合研究所, 江蘇 南京, 210029)

胃癌前期病變(PLGC)主要指胃黏膜上皮異型增生(即不典型增生或非典型增生, Dys)和不完全性結(jié)腸腸上皮化生(IM), 這2種容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理學(xué)改變是胃癌進(jìn)展過程中的重要階段，可伴存于許多慢性胃疾病中，臨床以慢性萎縮性胃炎(CAG)伴上述2種病變的出現(xiàn)率最高[1-2]。中國胃癌發(fā)病率有所降低，但病死率仍位居惡性腫瘤的前列，主要原因是其發(fā)病比較隱匿，缺乏特異性癥狀，未能及時被發(fā)現(xiàn)從而錯失治療最佳時機(jī)[3]。一直以來臨床公認(rèn)的胃癌發(fā)展模式為“正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌”[4]。因此，采取有效措施及時干預(yù)和治療PLGC成為降低胃癌病死率的關(guān)鍵，是胃癌二級預(yù)防的重要手段?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法以對癥及手術(shù)治療為主，中醫(yī)藥治療PLGC具有較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法更好的療效，不僅可以緩解臨床癥狀，甚至能夠逆轉(zhuǎn)PLGC病情。魏睦新教授[5-8]自擬“化痰消瘀方”經(jīng)過多年臨床實踐，證實對PLGC具有較好的療效。本研究以化痰消瘀方為基本方，根據(jù)患者不同臨床證型聯(lián)合經(jīng)方加減治療，比較化痰消瘀加減方和西藥常規(guī)方案治療PLGC的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2019年3月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的82例CAG伴IM和Dys的患者為研究對象，并隨機(jī)分為2組。治療組41例，男25例，女16例; 年齡25～73歲，平均(53.51±11.87)歲; 病程0.55～5.00年，平均(2.53±1.40)年; 幽門螺桿菌(Hp)陽性34例。對照組41例，男26例，女15例; 年齡21～72歲，平均(53.59±12.40)歲; 病程0.60～6.35年，平均(2.49±1.56)年; Hp陽性36例。2組患者一般資料、Hp感染情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn): PLGC的診斷參照《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)胃鏡病理組織學(xué)表現(xiàn)確診。中醫(yī)診斷則依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中PLGC的中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合以上PLGC的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)胃鏡及組織病理學(xué)確診者; ② 患者及其家屬完全知情同意; ③ 患者年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)者; ② 肝、腎、心、腦、血管等重要臟器存在重大原發(fā)性疾病者; ③ 具有精神性疾病或精神方面存在異常的患者; ④ 患有惡性腫瘤等疾病的患者; ⑤ 妊娠期或者哺乳期婦女; ⑥ 過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N中藥過敏者; ⑥ 胃鏡病理顯示存在高級別上皮內(nèi)瘤變(重度異型增生、重度不典型增生)患者。

1.2 治療方法

對照組采用常規(guī)西藥對癥治療: 口服葉酸片(5 mg/片，常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32023302), 5 mg/次, 3次/d; 雷貝拉唑鈉腸溶片(10 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020330)口服，每日早餐前服用20 mg。治療組服用化痰消瘀方，方藥組成: 陳皮、法半夏、炒雞內(nèi)金、莪術(shù)各10 g, 茯苓、丹參、仙鶴草、白花蛇舌草、半枝蓮各15 g, 炒薏苡仁30 g, 藤梨根20 g。同時，患者予以辨證分型聯(lián)合經(jīng)方加減。肝胃不和證: 采用化痰消瘀方聯(lián)合柴胡疏肝散加減; 脾胃虛弱證: 化痰消瘀方聯(lián)合黃芪建中湯及香砂六君子湯加減; 氣滯濕阻證: 采用化痰消瘀方聯(lián)合平胃散加減; 胃陰不足證: 采用化痰消瘀方聯(lián)合一貫煎和芍藥甘草湯加減; 氣滯血瘀證: 采用化痰消瘀方聯(lián)合失笑散加減。上述藥材均來源于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房, 1劑/d, 每劑煎煮2遍，煮至300 mL, 分早晚2次溫服。2組患者均連續(xù)治療6個月。治療前Hp為陽性的患者，給予14 d阿莫西林、膠體果膠鉍、雷貝拉唑、呋喃唑酮的四聯(lián)療法根除Hp，治療過程中殺菌失敗者及Hp再感染者以隨訪為主，不再給予殺菌治療。

1.3 觀察指標(biāo)

① 觀察治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況: 本研究參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]選擇胃脘痛、胃痞滿、嘈雜、噯氣反酸、納差作為主要癥狀，根據(jù)癥狀分級不同記分，癥狀分級為0級(自覺無不適)、Ⅰ級(上述癥狀偶爾發(fā)生)、Ⅱ級(上述癥狀經(jīng)常發(fā)生，服藥后緩解)、Ⅲ級(上述癥狀嚴(yán)重，影響正常生活，服藥后不能減輕甚或加重)分別記0、1、2、3分。癥狀總積分為各單項積分之和，分?jǐn)?shù)越高說明臨床癥狀越嚴(yán)重。② 觀察治療前后胃鏡病理組織學(xué)積分變化情況: 治療前后采用胃鏡及病理組織學(xué)檢查方法記錄2組治療前后病理組織學(xué)(包括萎縮、IM及Dys)積分情況，若病理結(jié)果出現(xiàn)不同部位病理診斷輕重不一時，以病變最重的作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]和《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合共識意見(2017年)》[11]擬定的胃黏膜病理記分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評分: 萎縮、IM和Dys按無、輕、中、重度分別記為0、3、6、9分。③ Hp感染情況: 2組治療前依據(jù)14C呼氣試驗或病理檢查明確Hp感染情況，Hp陽性者給予1次為期2周的四聯(lián)療法根除治療，之后在第8～12周和治療結(jié)束后1個月內(nèi)分別采用14C呼氣試驗隨訪Hp感染情況。所有患者14C呼氣試驗前2周停用抑酸劑，同時前1個月內(nèi)未服用抗生素。④ 觀察有無不良反應(yīng)的發(fā)生，包括治療前后血常規(guī)，肝、腎功能和心電圖變化情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床總療效依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行評定: 痊愈為臨床癥狀消失，黏膜腺體萎縮、Dys和IM均恢復(fù)正常; 顯效為臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胃黏膜腺體萎縮、Dys和IM顯著改善或減輕2個級度; 有效為臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胃黏膜腺體萎縮、Dys和IM改善或減輕1～<2個級度; 無效為臨床癥狀無明顯改善，胃黏膜腺體萎縮、IM和Dys無變化或加重?？傆行蕿槿省@效率和有效率之和。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較

治療組痊愈3例，顯效22例，有效13例，無效3例; 對照組顯效7例，有效23例，無效11例。對照組臨床總有效率為73.17%, 治療組為92.68%, 治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 中醫(yī)癥狀總積分比較

治療前，治療組中醫(yī)癥狀總積分為(11.88±1.63)分，對照組為(11.88±1.91)分; 治療后，治療組癥狀總積分為(2.95±2.17)分，對照組為(7.54±1.98)分。2組治療前中醫(yī)癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組中醫(yī)癥狀總積分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 2組中醫(yī)癥狀單項積分比較

治療后, 2組各單項中醫(yī)癥候積分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 治療后，治療組中醫(yī)癥狀單項積分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組中醫(yī)癥狀單項積分比較 分

2.4 2組治療前后病理組織學(xué)積分比較

治療后, 2組胃鏡病理積分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 治療后，治療組萎縮、IM和Dys積分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組治療前后胃鏡病理組織學(xué)積分比較 分

2.5 Hp感染隨訪情況和不良反應(yīng)情況

治療組治療前Hp陽性患者34例; 治療第8～12周, Hp陽性患者4例，其中3例殺菌失敗, 1例再感染; 治療后, Hp陽性患者3例，隨訪發(fā)現(xiàn)3例均為再感染患者。對照組治療前Hp陽性患者36例; 治療第8～12周Hp陽性患者6例，其中4例殺菌失敗, 2例再感染; 治療后Hp陽性患者8例，隨訪發(fā)現(xiàn)8例患者為第8～12周的6例Hp陽性患者和2例Hp再感染患者。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

PLGC是胃黏膜逐步發(fā)展到胃癌的重要階段，其特異性低，癥狀比較隱匿，早期不容易被發(fā)現(xiàn)和診斷，因此本病主要依據(jù)內(nèi)鏡及組織病理學(xué)來明確診斷?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為, PLGC的發(fā)病可能與家族遺傳史、膽汁反流、Hp感染、生活飲食習(xí)慣、精神因素、藥物損傷等密切相關(guān)，西醫(yī)主要采取消除病因、根除Hp、對癥用藥(包括抑制胃酸、抗膽汁反流、保護(hù)胃黏膜、抗氧化、促胃腸動力、改善胃黏膜微循環(huán)等藥物)、手術(shù)等治療方法，以鞏固胃黏膜屏障功能，改善胃黏膜的微環(huán)境，減輕患者癥狀。本研究對照組采用的葉酸片具有一定的抗氧化功能，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸有助于胃黏膜的修復(fù)和改善; 雷貝拉唑鈉腸溶片屬于臨床常用的質(zhì)子泵抑制(PPI)劑，通過阻制胃酸的產(chǎn)生來減輕和修復(fù)胃黏膜損傷，增強(qiáng)胃黏膜的屏障作用。

長期臨床實踐表明，中醫(yī)藥對PLGC的治療具有明顯優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)主張人體是一個整體，主要根據(jù)辨證論治制訂個體化治療方法，以達(dá)到緩解患者臨床癥狀并改善甚至修復(fù)疾病的目的。PLGC屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛” “痞滿”等范疇，病因復(fù)雜，多為素體脾虛、飲食不節(jié)、外邪犯胃、久病勞倦、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致，致病因素會導(dǎo)致脾胃損傷，氣機(jī)運化失調(diào)，聚濕成痰，日久則氣血生化不足，血瘀、痰濕困于中焦，氣化不利而致胃脘疼痛、痞滿等。病機(jī)是脾胃虛弱、痰瘀血阻，其中痰濕和血瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，貫穿于發(fā)病的始終，是本病進(jìn)展演變的關(guān)鍵因素。魏睦新教授臨證治療本病以化痰濕、消血瘀為主，健脾胃、補(bǔ)正虛為輔。自擬化痰消瘀方用藥貼合脾胃特性，升清降濁、平衡潤燥，從患者體質(zhì)、臨床癥狀和內(nèi)鏡病理方面入手，宏觀和微觀相結(jié)合，中西合參，予以綜合辨證施治。本研究在此用藥基礎(chǔ)上根據(jù)臨床不同證型聯(lián)合經(jīng)方治療，以增強(qiáng)療效?；迪龇揭远悳珵槭?，取其燥濕化痰、消痞散結(jié)之功; 莪術(shù)行氣消積，丹參養(yǎng)血祛瘀活血，二者合用，增強(qiáng)了活血祛瘀之效，能通過抑制胃酸以及脂質(zhì)過氧化物的分泌來保護(hù)胃黏膜屏障，改善黏膜血供，抗菌消炎抑制Hp，增強(qiáng)細(xì)胞再生能力，幫助修復(fù)胃黏膜，促進(jìn)黏膜再生，進(jìn)一步消退IM和Dys[12-13]; 薏苡仁和茯苓均具有健脾除濕、利水和胃之效，雞內(nèi)金化積消瘀，運化濕氣，三者結(jié)合應(yīng)用，增強(qiáng)了健脾除濕之力。研究[14]顯示，茯苓所含的有效成分能夠增強(qiáng)細(xì)胞免疫力，促進(jìn)胃腸蠕動，抑制腫瘤細(xì)胞生長。薏苡仁與雞內(nèi)金能改善胃腸動力，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、營養(yǎng)支持等作用[15-16]。半枝蓮和白花蛇舌草都具有清熱解毒抗癌、化瘀利濕止痛的功效，兩者相須為用，進(jìn)一步增強(qiáng)了解毒散瘀、活血止痛之效。現(xiàn)代藥理研究[17-18]顯示，半枝蓮和白花蛇舌草含有多種抗癌活性物質(zhì)，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抗炎、增強(qiáng)免疫、抗氧化的作用。仙鶴草既能收斂止血解毒，又能益氣健脾除滿，且有補(bǔ)虛強(qiáng)壯之功。研究[19]顯示，仙鶴草含有多種抗腫瘤活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抑菌消炎等作用，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞。藤梨根具有解毒清熱散結(jié)、活血祛風(fēng)除濕的功效。現(xiàn)代藥理研究[20]表明，藤梨根通過多靶點、多通路及多個有效活性成分發(fā)揮顯著抗癌療效，可以加速細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。全方共湊益氣健脾補(bǔ)虛、化痰消瘀散結(jié)之功，具有殺菌消炎、提高免疫力、保護(hù)胃黏膜屏障、改善胃黏膜微循環(huán)的作用。根據(jù)臨床不同證型，本研究聯(lián)合經(jīng)方加減運用，進(jìn)一步增強(qiáng)了療效。

綜上所述，治療組臨床總有效率優(yōu)于對照組。治療后，胃黏膜萎縮、Dys與IM的病理積分降低程度優(yōu)于對照組，說明化痰消瘀加減方對PLGC具有較好的臨床治療效果，能有效改善甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜的萎縮、IM和Dys, 與西藥常規(guī)方案對比，具有明顯的治療優(yōu)勢，且用藥安全，可重復(fù)性強(qiáng)。