1 例慢性粒細胞白血病急變合并T 細胞性淋巴母細胞淋巴瘤的資料分析

陸任理，蘇 萍

（浙江蕭山醫(yī)院血液科 浙江 蕭山 311202）

慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML）是一類源于造血干細胞伴有t（9；22）（q34；q1 1）染色體易位的惡性克隆性增殖性疾病，自然病程分為慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）及急變期（blastcrisis, BC）[1-2]。急變的機制主要與白血病干或祖細胞BCR-ABL 擴增性突變有關(guān)，并導致CML-CP 的遺傳學不穩(wěn)定性，出現(xiàn)Ph 外的染色體異常，最終導致細胞分化與凋亡相關(guān)的信號通路的阻滯[3-4]。本文結(jié)合1 例CML-BC 合并T 細胞淋巴瘤進行病例報道。

1.病例資料

患者男，2010 年7 月，因“左上腹痛2 d”來我院就診，查體巨脾。白細胞160.50×109/L，中性粒細胞133.65×109/L，血紅蛋白120.00 g/L，血小板661.00×109/L，骨髓形態(tài)學診斷顯示粒系增生明顯活躍，以中晚幼粒桿狀階段為主，原始細胞0.5%，提示CMLCP，分子生物學檢查融合基因BCR/ABL（P210）陽性，骨髓染色體：46，XY,t（9；22）（q34；q31），inc。診斷“CML-CP”，建議伊馬替尼治療，患者拒絕，給予羥基脲片治療。見圖1。

圖1 2010 年7 月骨髓象顯示粒系增生明顯活躍，以中晚幼粒桿狀階段為主，原始細胞0.5%，提示CML-CP

2016 年6 月患者出現(xiàn)明顯乏力伴腰酸，合并雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)多發(fā)進行性腫痛。白細胞53.46×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板895×109/L。因患者拒絕骨穿檢查，外周血流式細胞免疫熒光分析結(jié)果示：CD34+的原始細胞數(shù)量比例約為5.1%。BCR-ABL（p210）基因拷貝數(shù)298000copies；BCR-ABL1 激酶區(qū)（KD）突變檢測均未檢測到突變。染色體核型分析結(jié)果：46，XY,t（9；22）（q34；q11.2）。右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理：淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，以小淋巴樣細胞增生為主，呈彌漫性生長，首先考慮T 細胞性淋巴母細胞淋巴瘤。熒光原位雜交FISH：大部分腫瘤細胞顯示BCR/ABL1 融合信號。診斷“CML 急變（T 細胞淋巴瘤急變）”，予伊馬替尼膠囊600 mg/d，腫大淋巴結(jié)均縮小，復查血象好轉(zhuǎn)。

2017 年2 月患者頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)再次出現(xiàn)進行性腫痛。白細胞1.99×109/L，血紅蛋白125 g/L，血小板65×109/L。骨髓常規(guī)顯示有核細胞數(shù)量偏少，原始細胞異常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP。BCR/ABL1（210）融合基因定量IS 91.1181%。BCR/ABL激酶區(qū)突變檢測陰性。左側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)病理：淋巴細胞不典型增生性病變，以小淋巴細胞增生為主，未見淋巴濾泡，首先考慮淋巴結(jié)T 淋巴母細胞性增生性病變。FISH 檢測：大部分腫瘤細胞顯示BCR/ABL 融合信號。診斷CML-BP（T 細胞淋巴瘤急變）。見圖2 ～4。

圖2 2017 年2 月骨髓象顯示有核細胞數(shù)量偏少，粒紅兩系增生欠活躍，原始細胞異常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP

2017 年4 月1 日起予達沙替尼片70 mg 口服2 次/d 2 月，癥狀好轉(zhuǎn)，腫大淋巴結(jié)縮小。復查骨髓示原始細胞比例13%。BCR/ABL（P210）融合基因定量IS 14.1121%。后一直服用達沙替尼片70 mg 口服2 次/d，期間拒絕骨髓檢查。

2019 年7 月4 日復查白細胞4.88×109/L，血紅蛋白186 g/L，血小板186×109/L。淺表淋巴結(jié)及脾臟B 超均正常范圍，呈完全血液學反應（CHR）。

圖3 顯示右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，以小淋巴樣細胞增生為主，呈彌漫性生長，首先考慮T 細胞性淋巴母細胞淋巴瘤

圖4 顯示左側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)病理,以小淋巴細胞增生為主，呈彌散性，淋巴結(jié)構(gòu)破壞，未見淋巴濾泡考慮T 細胞性淋巴母細胞淋巴瘤

2.討論

慢性粒細胞白血病是一種獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病。慢性期以髓系受累為主，而急變期卻可累及粒系、淋系、巨核系等等。一旦發(fā)生急變，對治療反應差，惡性程度高，患者進入終末期，中位生存期3 ～6 個月[5]。CML 急性變約70%為急性髓系變，包括中性、嗜酸性、嗜堿性、單核細胞性、紅系或巨核細胞或任意集中細胞的混合急性變；20%～30%為急性淋系變[6]。

本病例患者右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理顯示提示T 細胞淋巴瘤，以小淋巴樣細胞彌漫性生長，且與骨髓原細胞比例不一致，淋巴結(jié)病理經(jīng)FISH 檢測均提BCR/ABL1基因陽性，提示CML 中BCR/ABL1 基因陽性的腫瘤細胞可同時表達髓系或淋系特點，具體機制尚不清楚，可能與這些細胞同時存在其他分子學異常而出現(xiàn)不同形態(tài)及抗原表達。這也提示與CML 細胞來源一致，應為CML 急淋變表現(xiàn)。

目前，慢性粒細胞白血病的治療方法有傳統(tǒng)的放、化療，甲磺酸伊馬替尼為代表的直接抑制BCR／ABL 酪氨酸激酶活性（TKI）的靶向治療。傳統(tǒng)的放、化療療效差，異體造血干細胞移植供者有限及受患者年齡等條件的影響，限制了臨床開展和實施。只有伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑在臨床上具有顯著的治療效果[7]。而達沙替尼可與bcr-abl 活化或非活化雙構(gòu)象結(jié)合，除T315I以外，可抑制絕大部分伊馬替尼耐藥突變，還發(fā)揮了多靶點的作用，可有效抑制SRC 家族激酶，克服耐藥發(fā)生[8]。本病例患者伊馬替尼耐藥，經(jīng)達沙替尼片治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。這可能是因為慢粒一開始發(fā)生急變BCR/ABL1 基因克隆沒有足夠的時間在干細胞池中擴增，以及不能積聚附加的分子改變來導致耐藥的發(fā)生。患者之前未應用TKI 藥物，體內(nèi)原始和幼稚細胞的數(shù)量不斷增加與蓄積，異?？寺〖毎麑熕幬锩舾行韵陆狄约安〕萄葑兌鴮е录弊兏壮霈F(xiàn)。目前，CML 向T 細胞淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）/急性淋巴細胞白血?。ˋLL）轉(zhuǎn)化的標準治療指南尚無，其中文獻檢索中有1 例CML 合并T 細胞淋巴瘤（FISH bcr-abl 融合陽性）病例，骨髓染色體呈復雜核型，經(jīng)二代TKI 聯(lián)合CHOP 8 個療程治療，效果差，疾病取得短暫緩解，但最終進展死亡[9]。而除Ph 染色體外無附加染色體異常，包括本例及文獻檢索的其他病例，經(jīng)單用二代TKI 均取得較好療效[10]。這也提示對于Ph染色體外無附加染色體異常CML 急淋變可考慮單用二代TKI 治療可取得良好反應。除有Ph 染色體外，合并有其他附加染色體異常，如+8，2ph、i（17p），可單獨或聯(lián)合出現(xiàn)，通常提示對化療不敏感，易急變，治療效果差，預后差，生存期短[11-12]，目前仍建議考慮異基因干細胞移植治療或三代TKI 治療。

綜上所述，目前CML 患者主要以骨髓形態(tài)學、BCR/ABL1 轉(zhuǎn)錄本及突變檢測為主要觀察目標，而額外異常染色體通常比臨床或血液學急變征象早出現(xiàn)2 ～4 個月，對于慢?；颊哌M行染色體追蹤隨訪，對及時發(fā)現(xiàn)急變具有重要意義。