類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥1例☆

雷曉陽(yáng) 于云莉 周夢(mèng)潔 賀電

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一種腦橋小腦病變主導(dǎo)的腦脊髓炎癥，2010年首次報(bào)告[1]，以其病灶在增強(qiáng)掃描后呈現(xiàn)出點(diǎn)狀及結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化為特征，對(duì)激素治療反應(yīng)良好[2]。既往對(duì)該病多以個(gè)案形式描述，近年來(lái)對(duì)其認(rèn)識(shí)逐漸加深，但因缺少特異的生物學(xué)標(biāo)志物，明確診斷仍要依靠病理。現(xiàn)報(bào)告1例復(fù)發(fā)后對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，通過(guò)病理診斷的CLIPPERS。

1 臨床資料

患者，男，24歲，因“行走不穩(wěn)、言語(yǔ)不清2年”于2019年2月入院。2年前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，伴言語(yǔ)不清、語(yǔ)速緩慢，并有下肢不自主抖動(dòng)，無(wú)發(fā)熱、惡心嘔吐、視力下降、視物重影、肢體麻木無(wú)力等癥狀。就診于貴州某醫(yī)院診斷為小腦炎，給予大劑量甲潑尼龍治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但患者在出院后未遵醫(yī)囑維持激素口服。此次入院2個(gè)月前上述癥狀再發(fā)，病前無(wú)發(fā)熱、腹瀉等前驅(qū)表現(xiàn)，近期體質(zhì)量無(wú)明顯下降。既往存在近10年夜間視物不清，未就醫(yī)治療，余病史無(wú)特殊。

入院內(nèi)科系統(tǒng)查體未見口腔及生殖器潰瘍，未見結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚改變，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，語(yǔ)速緩慢，高級(jí)認(rèn)知功能正常。雙瞳等圓等大，直徑約4.0 mm，光反射靈敏，左眼外展受限，雙眼向左注視時(shí)存在水平方向眼震。雙眼周邊視野缺損，右眼視力0.08，左眼視力0.3。眼底檢查見雙眼視盤邊界清、色蒼白，血管走行僵直，動(dòng)靜脈管腔均變細(xì)，視盤周邊及后極部可見大片萎縮灶，視網(wǎng)膜變薄，見下方脈絡(luò)膜血管，周邊視網(wǎng)膜可見骨樣細(xì)胞色素沉著，網(wǎng)膜平伏，黃斑中心凹反光未見。雙側(cè)額紋對(duì)稱，右側(cè)鼻唇溝變淺，示齒時(shí)口角左偏，雙側(cè)咽反射正常，伸舌左偏。雙上肢肌張力適中，雙下肢肌張力增高，四肢肌力5級(jí)。感覺(jué)檢查未見異常。雙側(cè)指指、指鼻不準(zhǔn)，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，痙攣步態(tài)，一字步不穩(wěn)，Romberg’s征 （-）。雙上肢腱反射正常，雙下肢膝反射（++++），踝陣攣（+）。雙下肢 Babinski’s征（+）、Chaddock’s征（+），其余病理等位征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、維生素 B12、葉酸及甲狀腺激素水平正常，血清梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、ANA抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、甲狀腺抗體結(jié)果正常，血清AQP4-IgG抗體、MOG-IgG抗體陰性，促甲狀腺激素4.610 mIU/L↑（參考值：0.270～4.200 mIU/L），維生素 D 12.43 ng/mL↓（參考值：30～70 ng/mL）。腰椎穿刺測(cè)得顱內(nèi)壓力112 mmH2O，腦脊液清亮透明，細(xì)胞數(shù)、蛋白、葡萄糖水平正常，抗酸染色、墨汁染色陰性，血清及腦脊液中未見寡克隆區(qū)帶。頭顱MRI平掃顯示T2/FLAIR序列雙側(cè)小腦半球高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見病灶呈點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化（圖1），磁共振彌散加權(quán)成像及血管成像未見異常，頸椎MRI平掃及增強(qiáng)掃描未見異常，胸部CT未見異常。

給予甲潑尼龍250 mg/d治療，5 d后減量至120 mg，但癥狀未有改善。經(jīng)患者及家屬同意后對(duì)小腦病灶進(jìn)行活檢，病理結(jié)果見血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化顯示以CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞為主， 伴少量 CD8+、CD5+、CD20+細(xì)胞，未見血管炎、淋巴瘤、淋巴瘤肉芽腫等疾病病理特征（圖2）。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、磁共振增強(qiáng)掃描所示病灶強(qiáng)化特點(diǎn)、血管旁淋巴細(xì)胞炎癥病理改變，以及對(duì)其他疾病進(jìn)行排除，診斷為CLIPPERS。重新給予甲潑尼龍500 mg/d靜脈輸注治療，逐漸減量至甲潑尼龍片40 mg/d口服，患者行走不穩(wěn)有所改善，言語(yǔ)不清癥狀無(wú)明顯緩解。針對(duì)眼科檢查所見異常，考慮視網(wǎng)膜色素變性。院外繼續(xù)口服甲潑尼龍片，每周減1片。出院后3個(gè)月復(fù)查頭顱MRI病灶消失（圖1），隨訪至今患者病情未復(fù)發(fā)，但已自行停藥，行走不穩(wěn)較前無(wú)變化，言語(yǔ)不清癥狀已基本恢復(fù)。

圖1 治療前后頭顱磁共振平掃及增強(qiáng)掃描 治療前T2/FLAIR序列顯示雙側(cè)小腦半球高信號(hào)（A、B箭頭指示處），增強(qiáng)掃描見雙側(cè)小腦半球病灶呈點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化（C圖箭頭所示點(diǎn)狀強(qiáng)化、D圖箭頭所示結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化）。3個(gè)月后復(fù)查T2/FLAIR序列可見雙側(cè)小腦病灶消失（E、F），增強(qiáng)掃描未見先前強(qiáng)化病灶（G、H），高信號(hào)處為活檢部位。

圖2 雙側(cè)小腦組織活檢結(jié)果 HE染色見血管旁大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（A、B），免疫組化顯示：大量CD3+T淋巴細(xì)胞（C、E）；多量CD4+T淋巴細(xì)胞（F）；少量 CD8+T 淋巴細(xì)胞（G）；少量 CD20+B 淋巴細(xì)胞（D、H）。A、C、D 為同一視野，B、E、F、G、H 為同一視野。

2 討論

CLIPPERS是一種腦干受累為主的腦脊髓炎，臨床多表現(xiàn)為小腦腦干綜合征，隨著報(bào)道的增加，其疾病譜也在不斷擴(kuò)展，但核心癥狀仍以橋腦及小腦病變所致。該疾病因其獨(dú)特的影像學(xué)特點(diǎn)為人所識(shí)，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為腦橋、橋臂及小腦的點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，稱為“胡椒鹽”征[2]。病理學(xué)特點(diǎn)為血管旁和腦實(shí)質(zhì)的密集的淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，主要集中在血管旁區(qū)域，白質(zhì)與灰質(zhì)均可累及，以T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主（CD4+＞CD8+），無(wú)髓鞘丟失或存在局部繼發(fā)的髓鞘丟失[3]。對(duì)于CLIPPERS的治療，在診斷明確之后應(yīng)盡早進(jìn)行甲潑尼龍沖擊，隨后改為潑尼松1 mg/（kg·d）口服，文獻(xiàn)報(bào)道免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺不能改善急性期癥狀。在后續(xù)的治療后，應(yīng)盡早加用替代激素的藥物，如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等，在免疫抑制劑起效前，應(yīng)將潑尼松劑量維持在每天20 mg以上以防復(fù)發(fā)[2]。由于該病的文獻(xiàn)報(bào)道基本為個(gè)案形式，無(wú)高質(zhì)量臨床研究評(píng)估用藥療程及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，藥物使用時(shí)間仍不能確定。

距離首次提出CLIPPERS已有10年，不少病例報(bào)告對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了挑戰(zhàn)，部分先前經(jīng)病理確診病例在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)向其他疾病的轉(zhuǎn)變[4-6]，但目前CLIPPERS的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。部分病例發(fā)展為淋巴瘤等惡性疾病，因此有學(xué)者提出該病的病因可能與腫瘤及副腫瘤相關(guān)；也有案例報(bào)道CLIPPERS發(fā)生在接種流感疫苗之后，T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的病理改變和對(duì)免疫治療敏感也提示可能的免疫性炎癥病因[2]。由于缺乏明確的生物學(xué)標(biāo)志物，CLIPPERS到底是一類全新的疾病實(shí)體還是被涵蓋在其他疾病中的綜合征仍然沒(méi)有定論。

本例CLIPPERS臨床主要表現(xiàn)為小腦癥狀，影像學(xué)可見雙側(cè)小腦半球病灶呈點(diǎn)狀及結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，首次發(fā)病經(jīng)過(guò)激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但未堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，癥狀再發(fā)，呈復(fù)發(fā)-緩解病程。但此次復(fù)發(fā)后對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，為排除其他惡性疾病的可能，進(jìn)行了腦組織活檢[7]，病理結(jié)果顯示血管旁CD3+、CD4+為主的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，符合CLIPPERS病理特點(diǎn)，經(jīng)激素治療后復(fù)查MRI顯示病灶消失。

綜上所述，本文報(bào)告了1例復(fù)發(fā)后對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，進(jìn)行腦組織活檢明確診斷為CLIPPERS的患者。經(jīng)過(guò)激素沖擊治療后患者癥狀得到部分恢復(fù)，但現(xiàn)已自行停用口服藥物，目前病情平穩(wěn)。此后的隨訪至關(guān)重要，如前所述，在有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，應(yīng)警惕惡性疾病的發(fā)生。