術(shù)后調(diào)強放療在喉癌治療中的臨床應(yīng)用價值

王娜，陳聯(lián)，張微

鞍山市中心醫(yī)院立山院區(qū)耳鼻咽喉科，遼寧 鞍山1140320

喉癌是常見的頭頸部惡性腫瘤，約占頭頸部惡性腫瘤的14%，目前治療方法有放療、化療、手術(shù)和分子靶向治療，其中放療和手術(shù)治療較為常用。調(diào)強放 療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是臨床上逐步推廣和應(yīng)用的一種新的放射技術(shù)，根據(jù)目標(biāo)功能從不同方向在輻射場中分配劑量。由于喉癌的生物學(xué)特性和解剖學(xué)特征，IMRT在喉癌的治療中具有非常重要的意義。人體的全身炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，進而影響患者的生存和預(yù)后。本研究擬探討術(shù)后IMRT 在喉癌患者中的療效及對患者炎癥因子、甲狀腺功能、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）的影響，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年6 月于鞍山市中心醫(yī)院治療的喉癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診；符合國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期中的Ⅰ～Ⅲ期；均為初次確診；年齡20～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有肝腎功能不全、心臟病、血液系統(tǒng)疾病等；復(fù)發(fā)性喉癌。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80 例喉癌患者，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（

n

=44）和對照組（

n

=36），對照組接受手術(shù)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受IMRT。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、UICC 分期及病變部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05），具有可比性。（表1）

表1 兩組患者的臨床特征比較

1.2 治療方法

對照組患者接受手術(shù)治療，即環(huán)狀軟骨上喉部分切除-環(huán)舌骨吻合術(shù)治療，于頸前部做大弧形切口，行針對性的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，沿白線切開以露出喉體，切開喉上神經(jīng)，結(jié)扎血管神經(jīng)蒂，切斷咽下縮肌束，然后將環(huán)甲關(guān)節(jié)脫位，切開甲舌膜進入咽腔，清除腫瘤后使用可吸收線縫合和修復(fù)黏膜，并閉合手術(shù)傷口。

觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上行IMRT，術(shù)后使用Eclipse 治療計劃系統(tǒng)為患者制訂個性化的IMRT 方案。參照國際放射單位與測量委員會（International Commission on Radiological Units and Measurements，ICRU）50 號和60 號來定義靶區(qū)，將喉部及頸部靶區(qū)設(shè)置為頸部淋巴結(jié)瘤床、喉腫瘤區(qū)、臨床靶 區(qū)（clinical target volume，CTV）1 及CTV2，在每個區(qū)域的三維方向?qū)⑺械挠媱澃袇^(qū)（planning tumor volume，PTV）擴展5 mm，然后確定目標(biāo)區(qū)域，勾勒出雙側(cè)下頜骨、脊髓、雙側(cè)腮腺、腦干、咽食道和舌頭等。將頸部淋巴結(jié)瘤床、喉腫瘤區(qū)，PCTV1 和PCTV2 分別設(shè)置為60～64、64～66、60、54 Gy，每周5 次，共治療4 周。依照靶區(qū)和目標(biāo)要求使用5～7 個輻射野逆向治療，并使用線性加速器來計算和優(yōu)化合理的劑量分布，根據(jù)臨床治療情況優(yōu)化治療計劃。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

患者入院及治療后次日晨起抽取5 ml 空腹肘靜脈血，肝素抗凝，3000 r/min 離心5 min 離心半徑4 cm，分離血清。使用多抗體免疫夾心法檢測炎癥因子水平[白細胞介素（interleukin，IL）-2 和IL-4]，放射免疫法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血液中的甲狀腺功能指標(biāo)[三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T）]，Sysmex CA7000 自動血凝分析儀檢測纖溶狀態(tài)指標(biāo)（Fib 和D-D）。所有步驟均根據(jù)套件要求進行操作，所有測試指標(biāo)套件均購自武漢博斯特生物工程有限公司。

采用全自動血凝分析儀（日本Sysmex CA-1500 型）檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血酶 原時 間（prothrombin time，PT）。

生活質(zhì)量評估采用美國波士頓健康研究所研制的健康調(diào)查簡表（the MOS item short from health survey，SF-36），該量表包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能及精神健康8 個維度，每個維度總分均為100分，評分越高表示患者的生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平的比較

治療前后，兩組患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較（ng/L，）

2.2 甲狀腺功能的比較

治療前，兩組患者TSH、T和T比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者TSH 水平均明顯高于本組治療前，T和T水平均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）；且觀察組患者TSH 水平明顯高于對照組，T和T水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺功能的比較

2.3 纖溶狀態(tài)和凝血指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者Fib 和D-D 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者Fib和D-D 水平均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。治療前后，兩組患者APTT 和PT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者纖溶狀態(tài)和凝血指標(biāo)的比較

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者SF-36 量表各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者SF-36 量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表中生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精神健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表5）

表5 治療前后兩組患者SF-36 量表評分的比較

3 討論

喉癌原發(fā)于喉部，發(fā)病率逐年上升，患者臨床表現(xiàn)為咳嗽、聲音嘶啞和呼吸困難。研究指出，約90%的喉癌是鱗狀細胞癌，大多數(shù)患者在初診時已發(fā)展到晚期。臨床治療方案包括手術(shù)和放療，喉癌對放療更為敏感。放射療法盡可能保留患者喉部的正常結(jié)構(gòu)和發(fā)音功能，但是僅采用放療很容易復(fù)發(fā)，而患者通常需要進行半喉和全喉切除術(shù)才能獲得第二次治療機會。IMRT 是一種精確的放射治療技術(shù)，使用三維治療計劃系統(tǒng)和CT模擬器重建來確立目標(biāo)區(qū)域的三維圖像，并更準(zhǔn)確地照射腫瘤目標(biāo)區(qū)域及周圍的器官和組織，同時采用逆向治療計劃系統(tǒng)優(yōu)化靶區(qū)及受累器官的劑量，減少周圍組織劑量，降低組織損傷，提高局部腫瘤控制率和治療效果。

盡管治療后喉癌患者的生存預(yù)后有所改善，但也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。因此，選擇有效的生物標(biāo)志物來檢測患者的生存預(yù)后對喉癌患者的治療和預(yù)后評估尤為重要。有研究對惡性腫瘤患者的凝血和纖溶指標(biāo)（APTT、PT、D-D、Fib）進行檢測，發(fā)現(xiàn)D-D 和Fib 水平異常是凝血和纖溶指標(biāo)異常的主要特征。D-D 和Fib 的異常升高表明身體處于高凝和高纖維蛋白溶解狀態(tài)，F(xiàn)ib 是肝臟合成的蛋白質(zhì)之一，是凝血和血栓形成過程的主要成分，其與體內(nèi)凝血酶的活性有關(guān)。Fib 水平升高會增加血液黏度，進而促進血栓形成。Fib 也是腫瘤血管形成的支架，可以加速腫瘤血栓形成和腫瘤細胞遠距離轉(zhuǎn)移的進程。D-D 是纖維蛋白原降解產(chǎn)物，是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的特定分子標(biāo)記，當(dāng)凝血酶增加并且繼發(fā)纖維蛋白溶解時，D-D 的水平將增加。由于D-D 是直接反映凝血酶與纖溶酶結(jié)合的理想指標(biāo)，因此其可用作凝血障礙的早期敏感指標(biāo)。在腫瘤環(huán)境中，腫瘤細胞釋放各種促凝血物質(zhì)可以激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生，引起高凝狀態(tài)和血纖蛋白溶解系統(tǒng)進一步活躍。本研究中，治療后，兩組患者的Fib 和D-D 水平均明顯低于本組治療前（

P

﹤0.01），且觀察組均明顯低于對照組（

P

﹤0.01）。說明治療后喉癌患者的高凝血狀態(tài)得到明顯緩解，可能因為治療后患者病情減輕，繼發(fā)纖溶亢進程度減弱，使喉癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率下降，但具體機制還需進一步研究。IL-2、IL-4 和TNF-α是重要的免疫增強細胞因子，參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程，具有強大的抗腫瘤作用，并且可以影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本研究中，治療后，兩組患者的IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明顯低于本組治療前（

P

﹤0.01），但兩組患者上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。這表明喉癌患者具有免疫抑制作用，并且由于患者接受手術(shù)和放療時對機體造成損傷，使得免疫抑制情況更加明顯。IL-2、IL-4 和TNF-α水平的降低可能與喉癌自身免疫過程中IL-2、IL-4 和TNF-α的消耗有關(guān)。因此，在喉癌患者中檢測IL-2、IL-4和TNF-α水平對評估患者的免疫狀況、體內(nèi)病變的程度及判斷預(yù)后具有指導(dǎo)性意義。甲狀腺位于喉解剖位置的附近，喉癌患者的手術(shù)創(chuàng)傷可能會損害其甲狀腺，造成壓力性損害。因此，甲狀腺功能減退是術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是患者的主要臨床表現(xiàn)。本研究中，治療后，兩組患者TSH 水平均明顯高于本組治療前，T和T水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者TSH水平明顯高于對照組，T和T水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。主要是因為IMRT 用于放療可以在一定程度上保護喉癌患者的術(shù)后功能，改善甲狀腺功能。同時，使用IMRT 技術(shù)可以增加目標(biāo)區(qū)域的輻照劑量，減少輻照劑量和周圍器官的體積，并減少對周圍組織的損害。治療后，兩組患者SF-36 量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表中生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精神健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.01）。說明患者經(jīng)治療后生活質(zhì)量均得到明顯改善，但IMRT 改善的效果更好。

綜上所述，術(shù)后IMRT 在喉癌治療中有較好的效果，可改善患者炎癥因子水平、甲狀腺功能、纖溶因子水平、生活質(zhì)量，具有一定的研究價值。但是，本研究的臨床樣本數(shù)量較少，纖溶系統(tǒng)改變的機制仍不清楚，需要進一步深入研究。