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    黑色素瘤缺乏因子2 炎癥小體在腫瘤中作用的研究進展

    2021-11-11 11:36:06梁萬旺黃豐澤孫達欣
    癌癥進展 2021年14期
    關(guān)鍵詞:木犀小體結(jié)構(gòu)域

    梁萬旺,黃豐澤,孫達欣

    桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科,廣西 桂林5411000

    近年來,腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢,受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。自從2002 年發(fā)現(xiàn)炎癥小體以來,人們對炎癥小體的研究也越來越深入。炎癥小體是一種細胞溶質(zhì)免疫信號復(fù)合物,可介導(dǎo)炎癥和焦亡,焦亡是一種炎癥細胞死亡,由炎癥小體介導(dǎo),也是一種程序性細胞死亡方式,但它不同于凋亡,在形態(tài)特征、生化特性及分子機制等方面與凋亡有著許多不同之處。炎癥小體復(fù)合物可影響多種病原體及穩(wěn)態(tài)信號,且影響機體自身的調(diào)控,尤其在細菌感染、自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著顯著的意義。分析炎癥小體的分子機制及其在腫瘤發(fā)病中可能的作用,從而加深對腫瘤發(fā)病分子機制的了解。黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)炎癥小體是非特異性免疫系統(tǒng)中的一種感受分子,屬于經(jīng)典炎癥小體家族中的一員。研究證明,AIM2 炎癥小體在細菌感染、自身免疫性疾病及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

    1 AIM2 炎癥小體的組成

    宿主對病原體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵是區(qū)分自身分子和非自身分子。先天性免疫系統(tǒng)在防御宿主感染中扮演著首位安全防衛(wèi)的角色,通過炎癥反應(yīng)形成一種防止感染擴散的屏障,對預(yù)防宿主感染至關(guān)重要,所發(fā)生的炎癥反應(yīng)還可以促進損傷組織的愈合。先天性免疫系統(tǒng)配有模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR),該受體能夠識別宿主未能發(fā)現(xiàn)的病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociated molecular pattern,PAMP),然后激活宿主的免疫系統(tǒng),啟動免疫反應(yīng)。Motta 等研究指出,基于不同的遺傳和功能差異,PRR 可分為五個家族:Toll 樣受體(Toll like receptor,TLR)、NOD 樣受體[(nucleotide-binding and oligomerization domain,NOD)like receptor,NLR)]、維甲酸誘導(dǎo)型基因Ⅰ樣受體[(retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)like receptor,RLR)]、C 型凝集 素(C-type lectin,CTL)和黑色素瘤缺失樣受體[(absent in melanoma,AIM)like receptor,ALR]。

    經(jīng)典炎癥小體復(fù)合物通常包括支架和傳感器蛋白、銜接蛋白、效應(yīng)蛋白,其中,支架和傳感器蛋白是NLR 或造血干擾素誘導(dǎo)核抗原(hematopoietic interferon inducible nuclear antigen,HIN),也可以是AIM2。最常見的銜接蛋白是凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC),另外caspase 1 前體則通常為效應(yīng)蛋白。DeYoung 等研究指出,AIM2 是當(dāng)前已知的一類可識別細胞質(zhì)DNA 的經(jīng)典炎癥小體,約344 個氨基酸殘基構(gòu)成的肽鏈,其分子量約為39 487 Da。AIM2 同時包含HIN-200 蛋白的兩個結(jié)構(gòu)域,即N-末端熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain,PYD)和C-末端寡核苷酸/寡糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域(oligonucleotide/oligosaccharide binding,OB)。進化過程中,PYD 雖然高度保守,但是在招募ASC 過程中,也發(fā)揮著類似OB 的作用。

    2 AIM2 炎癥小體的活化機制

    各種PRR 所能識別的刺激都有所不同,當(dāng)機體中出現(xiàn)各種各樣的內(nèi)源性或外源性刺激物時,如細菌、病毒或機體代謝產(chǎn)物等,由不同的PRR 所識別,因此,類型各異的炎癥小體的激活機制存在差異性。AIM2 主要是通過激活caspase 1 而引發(fā)炎癥反應(yīng),激活caspase 1 則有直接和間接兩種方式,間接方式需要借助N-末端PYD 結(jié)構(gòu)域形成PYD-CARD 接頭蛋白進行。但是研究發(fā)現(xiàn),含有PYD 結(jié)構(gòu)域的多肽鏈在體內(nèi)經(jīng)組裝形成炎癥小體后(如AIM2),其可招募細胞內(nèi)的ASC 蛋白進行成核反應(yīng),然后自動完成纖維化聚合,之后可利用CARD 結(jié)構(gòu)域使其寡聚化,并在此基礎(chǔ)上完成caspase 1 的招募和激活。細胞質(zhì)內(nèi)的DNA 可與AIM2 進行組裝,形成復(fù)合體AIM2-DNA,從而促使PYD-PYD發(fā)揮交互作用,招募并聚合ASC蛋白,纖維化的ASC同樣利用CARD結(jié)構(gòu)域使其寡聚化并在此部位完成caspase 1 前體招募,隨后通過誘導(dǎo)機制刺激caspase 1活化?;罨蟮腸aspase 1可刺激體內(nèi)釋放炎癥因子,如白細胞介素(interleukin,IL)-18和IL-1β等,也可直接導(dǎo)致細胞出現(xiàn)焦亡現(xiàn)象。

    3 AIM2 與惡性腫瘤的關(guān)系

    相關(guān)文獻報道,AIM2 與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在肝癌或結(jié)腸癌組織中AIM2 的表達量較低,但是在皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)等組織中的表達量則較高。不同腫瘤組織中AIM2 的表達量不同,可能與腫瘤種類有關(guān),還可能與腫瘤的代謝產(chǎn)物及其激活A(yù)IM2 的途徑不同有關(guān),但AIM2 炎癥小體與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機制目前仍需行進一步深入探索。

    3.1 AIM2 與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    Dihlmann 等研究了414 例結(jié)腸癌病變組織,結(jié)果表明,67.4%腫瘤組織中AIM2 表達量低于正常組織,甚至9.0%的腫瘤組織中未檢測出AIM2,研究者進一步分析了這些標本的患者信息,主要包括性別和年齡,與此同時,還探究了腫瘤組織的臨床分期、腫瘤的早中晚三個階段及放化療等因素對AIM2 表達量的影響,結(jié)果表明,結(jié)腸癌組織中AIM2 陰性患者的病死率更高,高于AIM2 陽性表達的3 倍及以上。另外一項研究表明,結(jié)直腸癌病變組織中AIM2 表達量與術(shù)前血清中癌胚抗原含量呈負相關(guān),且隨著結(jié)腸癌的進一步惡化,AIM2的表達量也顯著下降。這些研究均證明了,結(jié)腸癌患者腫瘤組織中AIM2的表達量與患者術(shù)后的預(yù)后和總生存期密切相關(guān),故臨床上可將AIM2 作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個重要標志物,這也說明AIM2可以用來治療結(jié)腸癌的潛在靶點。

    3.2 AIM2 與肝癌的關(guān)系

    慢性肝炎在肝癌的發(fā)病機制中至關(guān)重要,在乙型肝炎發(fā)展至肝癌過程中,AIM2 的表達水平呈先上升后下降的趨勢,這一過程中AIM2 的表達上調(diào)是由乙型肝炎病毒感染所致,而其表達水平下調(diào)可能與乙型肝炎病毒X 蛋白有關(guān),乙型肝炎病毒X蛋白能使AIM2 的表達在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平降低,并且該蛋白可以直接作用于AIM2 的C 端,然后啟動AIM2 蛋白的泛素化降解。炎癥小體復(fù)合體的激活是一個關(guān)鍵的炎癥過程,與不同的肝臟疾病有關(guān)。Martínez-Cardona 等在小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)AIM2 在Kupffer 細胞中高度表達,并且AIM2 介導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生,在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝損傷后得到強化。AIM2 缺乏可降低肝癌啟動期間的炎癥小體活化、肝臟炎癥和增殖反應(yīng),從而減少肝臟損傷,抑制模型中肝癌的發(fā)育。一項研究對158 例肝癌患者進行了深入的調(diào)查,結(jié)果表明,不同來源的肝癌患者腫瘤組織中AIM2 的表達量明顯低于對應(yīng)的非腫瘤組織。而另一項研究表明,AIM2 的表達與腫瘤大小、分期和轉(zhuǎn)移均呈負相關(guān),結(jié)果表明,AIM2 是乙型肝炎相關(guān)肝癌的潛在預(yù)后生物學(xué)標志物,也是腫瘤轉(zhuǎn)移的可能治療靶點。

    3.3 AIM2 與NSCLC 的關(guān)系

    Yu等研究指出木犀草素顯著降低AIM2中缺失蛋白的表達,從而抑制AIM2 炎癥小體的激活,AIM2 炎癥小體的激活在NSCLC 中抑制G/M 期,并抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。此外,木犀草素對NSCLC的抑制作用被

    AIM2

    的敲除所消除,這表明木犀草素對NSCLC 的抗腫瘤作用是AIM2 的依賴性,而木犀草素的抗腫瘤作用可以通過AIM2的過表達而顯著增強,這表明AIM2 對木犀草素介導(dǎo)的抗腫瘤作用十分重要,AIM2 下調(diào)可能是治療NSCLC 的有效途徑。

    3.4 AIM2 與OSCC 的關(guān)系

    分析OSCC 中AIM2 的表達情況發(fā)現(xiàn),表達量顯著高于正常組織,這說明AIM2 在OSCC 的發(fā)病過程起到了促進作用。OSCC 細胞系體外分析中,OSCC 細胞的高遷移和侵襲能力依賴于AIM2 的表達增加,導(dǎo)致EMT 增強,并伴有EMT 相關(guān)基因的表達。此外,使用原位植入免疫缺陷小鼠的體內(nèi)短期轉(zhuǎn)移實驗表明,AIM2 高水平表達的OSCC 細胞促進口腔腫瘤的生長,導(dǎo)致小鼠存活率降低,而不同于AIM2 低表達的OSCC 細胞,過表達AIM2的細胞主要侵入腫瘤淋巴管。因此,可以說AIM2在OSCC 的高表達促進了腫瘤的生長。

    除了上述腫瘤的發(fā)生與AIM2 有關(guān)之外,皮膚鱗狀細胞癌、胃癌等腫瘤的發(fā)生也與之相關(guān)。

    4 小結(jié)與展望

    AIM2 是目前已知的可識別DNA 的一類經(jīng)典炎癥小體,它受到刺激后,可與caspase 1 前體、ASC發(fā)生有機結(jié)合反應(yīng),生成一種復(fù)合蛋白,使得caspase 1 被活化。被激活的caspase 1 則可激活部分IL 因子,如可刺激體內(nèi)釋放IL-18 和IL-1β等炎性因子,也可能直接導(dǎo)致細胞出現(xiàn)焦亡等現(xiàn)象,引發(fā)局部或全身炎癥反應(yīng)。AIM2 可能影響多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、病情分期及預(yù)后。本文主要從AIM2 炎癥小體的組成、活化機制及與腫瘤的關(guān)系方面進行綜述,總結(jié)了AIM2 炎癥小體與結(jié)直腸癌、肝癌、NSCLC、OSCC 的關(guān)系。從各學(xué)者對這些腫瘤的研究成果來看,AIM2 在不同種類的腫瘤、不同病理類型的腫瘤及不同病理分期的腫瘤都有不同的表達情況,而AIM2 與甲狀腺癌兩者相關(guān)的研究甚少,從而提出了幾個待解決的問題:AIM2 炎癥小體是否也與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),AIM2 炎癥小體在甲狀腺癌中的表達是否與甲狀腺癌的病理類型、轉(zhuǎn)移情況、分期情況相關(guān)。目前對于AIM2與腫瘤相關(guān)的研究已有一些進展,但仍然存在許多未知的領(lǐng)域,需要進一步的研究來明確AIM2 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中所扮演的角色。

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