基于冠狀動脈周圍脂肪組織影像組學特征及神經網絡模型預測冠狀動脈狹窄血流動力學嚴重程度

徐子良 文娣娣 趙宏亮 鄭敏文

基于有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）的血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指標目前已成為評估冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）血流動力學嚴重程度的金標準[1-2]。由于FFR 測量費用昂貴且有創(chuàng)，具有潛在的風險，故臨床應用受到一定限制?；诠跔顒用}CT 血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA） 的冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）是一種新型的影像生物學標志物[3-4]，PCAT 區(qū)域的CT 值與冠狀動脈狹窄的血流動力學嚴重程度之間存在關聯(lián)[5]，但其會隨著后續(xù)藥物治療而發(fā)生變化[6]，因此不能作為CAD 診斷的初篩指標[7]。影像組學可以從影像數(shù)據(jù)中提取大量肉眼無法識別的有用信息，這些信息經過篩選可以用于臨床疾病的診斷[8]。相比基于傳統(tǒng)臨床特征及影像特征構建的模型，基于影像組學特征構建的模型有更高的診斷準確性[9-11]。因此，擬研究PCAT 區(qū)域影像組學特征能否預測冠狀動脈狹窄的血流動力學嚴重程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013 年6 月—2018年12 月于中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院行CCTA 檢查及FFR 測量的92 例冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）病人的臨床及影像資料，其中男 66 例，女 26 例；年齡 30~77 歲，平均（58.3±10.3）歲；平均體質量指數(shù)（BMI）為（29.4±23.0）kg/m2。排除標準：①有血運重建史者；②患有復雜的先天性心臟?。虎跜CTA 檢查和FFR 測量間隔1 個月以上者；④CCTA 影像質量較差且數(shù)據(jù)不完整。92 例病人中43 例有高血壓，39 例有高血脂，37 例有吸煙史，6 例有家族心臟病史。共計122 支冠狀動脈納入研究，平均FFR 值為0.81±0.08，其中64 支冠狀動脈的FFR≤0.80；冠狀動脈鈣化積分范圍 61.2~348.4，中位數(shù)為 188.8；CCTA 與 FFR 測量間隔 1~30 d，平均間隔（7.9±5.6）d。

1.2 CCTA 檢查 采用西門子Somatom Definition Flash 128 排雙源CT 掃描設備。對于心率≥70 次/min的病人，口服50 mg 美托洛爾控制心率。圖像采集前2 min 病人舌下含服2.5 mg 硝酸異山梨酯以擴張冠狀動脈血管。經肘正中靜脈推注碘普羅胺（含碘370 mg/mL，拜耳公司），注射劑量為1 mL/kg 體質量，注射流率5 mL/s，隨后以相同流率推注生理鹽水40 mL。興趣區(qū)置于主動脈根部，在信號衰減至100 HU 的5 s 后開始采集圖像。采用回顧性心電觸發(fā)螺旋采集，掃描參數(shù)：管電壓100 kV，參考管電流300 mA，自動管電流調制，機架旋轉時間0.28 s/r，螺距 0.17~0.5，z-flying 焦點切片準直 2×128×0.6 mm。圖像采集范圍從氣管分叉處到橫膈膜下方2 cm。所有CCTA 圖像使用傳統(tǒng)的濾過反投影算法重建，使用專為心臟成像設計的中等平滑內核（B26f）。重建層厚0.75 mm、層間距0.5 mm。重建影像傳輸至Siemens syngo MMWP VE 36A 工作站上進一步評估，采用Agatston 方法自動計算冠狀動脈鈣化積分。由2 名具有10 年以上工作經驗的心血管影像診斷醫(yī)師在不知道FFR 測量結果的情況下對所有CCTA 影像進行分析，分析結果不一致時2 人共同協(xié)商確定。

1.3 FFR 測量 根據(jù)美國心臟病學會關于冠狀動脈造影的建議，通過標準導管插入術對病人行選擇性 ICA 檢查。使用 0.014 英寸（1 英寸=25.4 mm）壓力傳感尖端導絲測量FFR[12]。通過冠狀動脈內推注（左冠狀動脈80 mg，右冠狀動脈40 mg）或靜脈內連續(xù)輸注腺苷（140 mg·kg-·1min-1）誘導充血，并在 FFR測量前向冠狀動脈內注射硝酸甘油以擴張冠狀動脈。FFR 范圍為0~1，F(xiàn)FR≤0.80 表示病變特異性缺血。根據(jù)FFR 值將冠狀動脈血管分為狹窄組（FFR≤0.8，68 支）和非狹窄組（FFR＞0.8，54 支）。

1.4 PCAT 區(qū)域定義 PCAT 區(qū)域是指2 倍冠狀動脈血管直徑內，血管壁外周區(qū)域CT 值為-190~-30 HU范圍內的所有體素。圍繞左冠狀動脈前降支、左回旋支和右冠狀動脈的近端10~50 mm 的節(jié)段進行PCAT 區(qū)域分割[5]。共計分割出122 處PCAT 區(qū)域。

1.5 影像組學特征提取 影像組學特征的提取是在MATLAB 平臺上通過自定義腳本實現(xiàn)。從所有PCAT 區(qū)域中提取影像組學特征。影像組學特征計算方法參考Aerts 等[8]的研究方法，包括：①一階統(tǒng)計量特征（強度、均值、陡度等，共計13 個）；②形狀特征（球度、表面積、體積等，共計6 個）；③紋理特征（灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征等，共計33 個）。使用三維小波變換對圖像進行多分辨力分解，得到8 個小波平面圖像。在原始平面（W0）圖像及 8 個小波平面（W1-W8）圖像上分別提取上述3 類特征，共計提取468 個影像組學特征。所有特征均進行標準化處理（測量數(shù)據(jù)減去均值并除以標準差）。通過權值推導，在100 次交叉驗證里，選取平均累計絕對權值之和位列前10 的影像組學特征作為重要特征。其中一階統(tǒng)計量特征2個（W0_Standard Deviation、W4_mean），形狀特性 1個（W6_surface_area），灰度共生矩陣特征 4 個（W0_constrast_mean、W2_Inverse Difference Normalized_mean、W2_AutoCorrelation_mean、W6_AutoCorrelation_mean），灰度游程矩陣特征3 個（W3_Short Run Emphasis_mean、W3_High Gray Level Run Emphasis_mean、W7_LongRunHighGrayLevelEmphasis_mean）。

1.6 3 種預測模型構建

1.6.1 神經網絡模型 使用神經網絡算法從PCAT影像組學特征中提取有用特征，構建冠狀動脈狹窄預測模型。根據(jù)輸入特征的數(shù)量構建一個5 層神經網絡。其輸入層以PCAT 影像組學特征作為輸入；神經網絡最終提取特征數(shù)量為16；輸出層節(jié)點數(shù)目為2（表示血管狹窄缺血的概率）。

1.6.2 傳統(tǒng)統(tǒng)計學模型和最小絕對值收斂與選擇算子模型 通過MATLAB 平臺上自定義腳本構建傳統(tǒng)統(tǒng)計學模型和最小絕對值收斂與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）模型。①傳統(tǒng)統(tǒng)計模型。使用單因素分析從所有影像組學特征中選出在2 組冠狀動脈血管中（狹窄與不狹窄）差異有統(tǒng)計學意義的特征，然后利用這些特征構建多元邏輯回歸模型，計算相應模型指標。②LASSO 模型。使用LASSO 回歸在2 組冠狀動脈血管中選擇重要的影像組學特征，然后利用這些特征構建邏輯回歸模型。

1.7 神經網絡模型的訓練流程 在Python 3.5 平臺上采用Tensorflow 軟件包自定義腳本實現(xiàn)神經網絡模型的訓練與測試。采用深度置信網絡（deep belief network，DBN）的權值訓練方式對神經網絡的權值進行初始化，然后使用真實的冠狀動脈狹窄標簽對神經網絡進行微調。具體步驟如下：①采用限制玻爾茲曼機（restricted boltzmann machine，RBM）的訓練方式逐層初始化神經網絡各層之間的權值。②將真實冠狀動脈狹窄標簽與網絡輸出層對接，微調神經網絡的權值，完成網絡的訓練。神經網絡訓練流程示意圖見圖1。微調過程中，最大迭代次數(shù)設置為200 次，初始學習率設置為1e-3，且每50 次迭代，學習率除以10。為克服各分組樣本數(shù)量不匹配問題，使用加權損失函數(shù)[13]作為神經網絡的損失函數(shù)。采用Adam 更新算法對網絡權值進行更新，其一階矩和二階矩的指數(shù)衰減率分別設置為0.9 和0.999，各節(jié)點激活函數(shù)為Sigmoid 函數(shù)。模型訓練終止條件包括：①達到最大迭代次數(shù)；②連續(xù)5 次迭代，測試集損失單調升高（過擬合）；③連續(xù)5 次迭代，測試集損失的變化絕對值不超過1e-5（飽和）。122 支血管按4∶1 的比例分為訓練集和測試集，即96 支血管用于訓練，26 支血管用于測試。為了克服隨機分組效應對結果造成的影響，上述過程重復100 次，每一次都重新對所有血管進行隨機分組。

圖1 神經網絡訓練流程示意圖

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗。采用Pearson相關進行相關性分析。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估模型預測冠狀動脈狹窄的性能，并計算準確度、敏感度、特異度及ROC 曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 種預測模型的性能比較 3 種預測模型中，神經網絡模型的預測效能最高，其準確度、敏感度、特異度和AUC 分別為81.19%、81.23%、81.16%和0.781 3（0.773 8～0.788 8）。詳見表 1。

表1 3 種冠狀動脈狹窄預測模型的性能

2.2 神經網絡特征、原始影像組學特征與真實標簽的相關性分析 16 個神經網絡特征與真實冠狀動脈狹窄標簽的相關性 [最大絕對相關系數(shù)（r最大）=0.683 8，P<0.001，平均絕對相關系數(shù)（r平均）=0.261 1]高于原始影像組學特征與真實標簽的相關性（r最大=0.238 9，P=0.008 和 r平均=0.090 5）。

2.3 狹窄組與非狹窄組重要影像組學特征比較 狹窄組的W6_surface_area 高于非狹窄組，而W6_Auto Correlation_mean 低于非狹窄組（均 P＜0.05），其余特征差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 狹窄組與非狹窄組重要影像組學特征比較

3 討論

3.1 神經網絡在特征運用上的優(yōu)勢 傳統(tǒng)統(tǒng)計學模型通常以2 組間是否存在差異為標準篩選特征，模型的運算方法并沒有考慮到各個特征之間的聯(lián)系，所提取的特征通常具有割裂性，因而無法很好地配合完成冠狀動脈狹窄的預測，模型性能不佳。采用目前主流特征降維方法的LASSO 模型則在一定程度上克服了這一缺陷，其選擇特征時會考慮特征之間的聯(lián)系，因而構建出來的冠狀動脈狹窄預測模型性能優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計學模型。雖然特征降維方法考慮了輸入特征之間的信息，并從中選擇出配合程度最好的那些特征，用于完成特定的任務，但是與傳統(tǒng)統(tǒng)計方法一樣，均要舍棄一部分“無用”的特征。這些“無用”的特征雖然在組間的差異可能無統(tǒng)計學意義或者對模型貢獻不及其他特征，但是其對任務的完成并非完全沒有作用。神經網絡模型利用其本身的復雜網絡映射，能夠很好地克服上述缺陷。本研究通過提取輸入層與第一隱層之間（神經網絡前兩層）的權值發(fā)現(xiàn)，對于所有輸入的影像組學特征，其累計絕對權值之和并沒有十分大的差距，這說明神經網絡充分利用了每一個輸入的影像組學特征。本研究對比了3 種預測模型，結果也顯示使用神經網絡方法所構建的冠狀動脈狹窄預測模型的預測性能最佳。

3.2 神經網絡在特征融合上的優(yōu)勢 傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法（單因素分析降維+多元邏輯回歸）和目前主流的降維+機器學習方法（例如本研究所使用LASSO降維+邏輯歸回）雖然在一定程度上可以構建出相對較好的模型，但是其本質還是利用挑選出來的特征構建模型，并沒有對其進行信息整合。神經網絡會通過隱層對原始輸入影像組學特征進行篩選及融合，再借由輸出層完成對隱層最后一層的映射，完成模型的構建。本研究使用sigmoid 函數(shù)作為神經網絡的激活函數(shù)，因此完成了集特征融合和邏輯回歸為一體的模型構建過程。本研究對原始影像組學特征進行融合，結果顯示16 個神經網絡特征與真實冠狀動脈狹窄標簽的相關性明顯高于各PCAT影像組學特征與標簽的相關性，這充分表明神經網絡模型對輸入特征具有極佳的融合能力。

3.3 重要影像組學特征分析 本研究通過神經網絡權值遞推發(fā)現(xiàn)，10 個影像組學特征對神經網絡模型的貢獻最大（100 次交叉驗證里，平均累計絕對權值之和位列前10）?；叶裙采仃囂卣髂軌蚍从程囟ǚ较蛏螾CAT 組織之間的空間變化關系，而灰度游程矩陣特征能夠反映特定方向上PCAT 組織變化的一致性情況。在這10 個影像組學特征里，PCAT在小波層面映射后的特征居多（8 個），且其中7 個為紋理特征。這些結果表明，相比于原始影像層面，PCAT 在小波層面紋理上的差異能夠更好地反映PCAT 的異質性變化。因此，這10 個影像組學特征也許可以作為預測冠狀動脈是否缺血的關鍵性特征，應當予以重視。在這些重要特征里，有2 個小波層面的特征在狹窄組與非狹窄組之間存在差異，分別是 W6_surface_area 和 W6_Auto Correlation_mean。W6 通常反映PCAT 內部CT 值的高頻變化的部分，狹窄組W6 的PCAT 形狀特征表面積顯著大于非狹窄組，而紋理自相關程度顯著低于非狹窄組，表明狹窄組PCAT 分布的不均勻程度要大于非狹窄組。上述研究結果表明冠狀動脈狹窄可能會引發(fā)其周圍脂肪組織的分布發(fā)生變化，因此PCAT 的分布情況或許可以作為判斷冠狀動脈是否狹窄的重要依據(jù)。狹窄組與非狹窄組重要影像組學特征比較結果表明，2 組間存在差異的“有用”特征并不一定會對模型有很大貢獻，而是那些2 組間不存在差異的“無用”特征往往會對模型有一定的貢獻，這些結果進一步體現(xiàn)出神經網絡相較于傳統(tǒng)統(tǒng)計方法的優(yōu)勢。

本研究尚存在一定局限性：首先，研究數(shù)據(jù)均來自同一中心，因此所提取的神經網絡特征的泛化性需要進一步通過其他中心的數(shù)據(jù)進行驗證；其次，研究的樣本量不足，模型存在一定的過擬合問題。今后可以在研究中引入多中心數(shù)據(jù)并增加病例來進一步分析。

總之，本研究采用神經網絡的方法，以PCAT 區(qū)域影像組學特征為輸入，構建了冠狀動脈狹窄預測模型。結果表明，以影像組學特征為輸入的神經網絡模型可以很好地預測冠狀動脈狹窄，且預測性能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法及LASSO 方法。其中10個PCAT 區(qū)域影像組學特征或許在預測冠狀動脈狹窄的血流動力學方面具有重要意義。