功能MRI 在評價對比劑誘導(dǎo)急性腎損傷中的研究進展

代洪妍 向述天 邵舉薇 趙純

對比劑誘導(dǎo)急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI） 是指病人在注射碘對比劑（contrast medium，CM）后48~72 h 發(fā)生的急性腎功能損傷，同時伴有血清肌酐（serum creatinine, SCr）濃度升高[1-2]。近年來，CI-AKI 的發(fā)病率逐年增高，已成為醫(yī)源性急性腎損傷的主要原因之一[2]。對比劑相關(guān)的急性腎功能衰竭被認為是應(yīng)用碘對比劑最嚴重的并發(fā)癥之一，但其發(fā)生、發(fā)展是可預(yù)防的，因此對CI-AKI 早期診斷并評估其嚴重程度尤為重要。臨床上，SCr 是診斷CI-AKI 的指標(biāo)，但在SCr 升高之前，已經(jīng)發(fā)生了對比劑誘導(dǎo)的一系列腎臟病理、生理改變，因此SCr 不適合早期評價CI-AKI。功能 MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)，如擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、血氧水平依賴（blood oxygenation-level dependent，BOLD）成像、動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）成像等不僅可觀察組織器官的解剖結(jié)構(gòu)，還可以對腎臟病生理變化和組織代謝情況進行評估。本文對fMRI 在評價CI-AKI 中的研究進展進行綜述。

1 CI-AKI 的發(fā)病機制

CI-AKI 的發(fā)病機制尚不完全明確，目前認為可能是多種機制共同作用所致，包括局部缺氧、直接的細胞毒性作用、影響腎血流動力學(xué)的自身和旁分泌因素以及腎小管壓力的改變等。主要機制可能是局部缺氧，由于髓袢升支粗段中的鹽分再吸收，對氧氣的需求高，因此外髓層更容易發(fā)生缺氧，而對比劑可造成一過性的血管舒張，繼而迅速出現(xiàn)血管持續(xù)痙攣、收縮，引起腎血流量持續(xù)下降致血流分布從腎髓質(zhì)向皮質(zhì)分流，使得原本低血供的腎髓質(zhì)進一步缺血，從而發(fā)生缺血缺氧性損傷。對比劑的直接腎毒性也是其重要機制之一，對比劑可造成腎小管損傷，阻礙水分子的重吸收，從而使小管液高度濃縮，導(dǎo)致腎小管上皮細胞的損傷、功能喪失及凋亡[3-4]。同時，血管收縮因子（如腺苷、血管升壓素、血管緊張素等）的釋放增加，黃嘌呤氧化酶被激活分解腺苷，產(chǎn)生細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS），破壞生物膜的完整性，進而細胞壞死、凋落，與殘余小管上皮細胞分泌Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，加重阻塞腎小管，ROS 可激活氧化應(yīng)激發(fā)生，而對比劑可抑制抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷進一步加重[5]。以上機制可能協(xié)同運作，使得腎臟細胞發(fā)生進行性壞死、凋亡，最終損害腎功能。

2 fMRI 對 CI-AKI 的評估價值

2.1 DWI DWI 可以反映組織中水分子擴散運動，是常規(guī)腹部影像診斷的基本序列之一。DWI 可測量表觀擴散系數(shù)（ADC），ADC 值越低表明組織擴散越受限。ADC 值的變化與腎臟的含水量、水分子轉(zhuǎn)運及血流灌注相關(guān)，由于腎臟解剖及生理的獨特性，其ADC 值遠高于其他腹部實性器官，且皮質(zhì)的ADC 值高于髓質(zhì)。Wu 等[6]使用DWI 評估不同滲透壓碘對比劑對腎內(nèi)水?dāng)U散的影響，結(jié)果表明不同滲透壓下腎臟髓質(zhì)的ADC 值均較正常時降低，證實了DWI 可以評價對比劑所致腎功能不全。盡管ADC 值能在一定程度上評價腎臟損害時的功能改變，但由于其易受血流灌注、擴散程度及方向等的影響，并不能準確地反映水分子擴散情況，因此探測腎臟損傷的敏感性仍不足[7]。

2.2 IVIM-DWI IVIM-DWI 通過對多 b 值 DWI進行雙指數(shù)擬合來估算組織微毛細血管灌注，可同時獲取真實擴散和假性擴散（組織內(nèi)的灌注）的信息，參數(shù)包括代表細胞內(nèi)、外單純水分子擴散的純擴散系數(shù)（D）、微循環(huán)擴散系數(shù)（D*），反映體內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總擴散效應(yīng)比值的灌注分數(shù)（f）等，f×D* 代表灌注率[8]。

Sukowska 等[9]使用IVIM-DWI 無創(chuàng)性評估慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的病理變化，結(jié)果顯示 ADC 值、D 值與估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）均呈正相關(guān)，D 值與腎臟損傷的病理表達之間存在更顯著的相關(guān)性，證實了D 值能夠更敏感地檢測腎功能損害。Feng 等[10]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病病人腎臟的D 值顯著低于正常對照組，并且與尿蛋白/肌酐的值呈負相關(guān)，表明了IVIM-DWI 可敏銳地觀察到糖尿病腎病腎臟的組織學(xué)改變。以上研究均已證實IVIM-DWI可以用于評價彌漫性腎損傷。在CI-AKI 方面，Liang等[11]應(yīng)用IVIM-DWI 在不同時間點對CI-AKI 模型的SD 大鼠進行觀察，結(jié)果顯示D、D*和f 值的變化要遠早于SCr 的變化，表明了IVIM-DWI 參數(shù)是腎臟微結(jié)構(gòu)改變的敏感指標(biāo)。Wang 等[12]使用IVIMDWI 在不同時間點對兔CI-AKI 模型進行觀察，其組織學(xué)評分與ADC、D 及f 值有很好的相關(guān)性。綜上，IVIM-DWI 可用于評價彌漫性腎臟損傷，也有利于進一步探究CI-AKI 及糖尿病腎病等其他的發(fā)生機制，以及疾病分級和分期。

2.3 DTI DTI 是由DWI 技術(shù)發(fā)展而來，不僅能反映組織內(nèi)的水分子擴散幅度，還可以顯示水分子的運動方向，其重要參數(shù)為各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A），取值范圍為 0～1，可反映擴散中各向異性的程度，與水分子擴散受限程度呈負相關(guān)。腎臟解剖結(jié)構(gòu)特點與生理學(xué)特征決定了其明顯的各向異性擴散，在腎髓質(zhì)中尤其明顯，正常腎臟的髓質(zhì)FA 值高于皮質(zhì)[13]。

DTI 可用于檢測慢性腎病的病理及腎功能進展。當(dāng)腎臟受到損傷時，髓質(zhì)FA 值的變化與eGFR有明確的相關(guān)性，與腎小球硬化的嚴重程度也有一定相關(guān)性[14]。Kaimori 等[15]在糖尿病腎病大鼠模型中，證實了FA 值與腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和腎小管損害呈負相關(guān)。Wang 等[16]建立CI-AKI 大鼠模型，采用DTI 評價不同黏滯度的對比劑對腎臟組織水分子擴散的影響，結(jié)果表明腎臟皮質(zhì)、髓質(zhì)中的FA 值與相應(yīng)的嚴重程度總得分呈負相關(guān)。由此可見，DTI 能夠揭示慢性腎損傷復(fù)雜的病理變化，未來可作為監(jiān)測腎功能變化的有力工具，但DTI 能否敏銳地檢測到短期內(nèi)急性病變的局部病理改變，仍待進一步研究。

2.4 DKI DKI 可以量化水?dāng)U散的非高斯擴散行為，能更準確地描述水分子在生物組織中的運動和分布，從而更好地反映人體內(nèi)微環(huán)境的變化。常用的 DKI 參數(shù)為平均峰度（mean kurtosis，MK）、平均擴散率（mean diffusion，MD）。生物組織的微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子運動阻礙越顯著，MK 值越大。MD 能夠反映單純水分子的擴散程度[17]。

DKI 是一種對腎臟微觀結(jié)構(gòu)變化敏感的方法。Pentang 等[18]研究發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)的MK 值高于髓質(zhì)，說明腎髓質(zhì)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，其內(nèi)腎小管和集合管的排列特征使得水分子運動具有明顯方向性，更偏離高斯分布，證實了DKI 可用于反映腎臟微觀結(jié)構(gòu)。但是，Huang 等[7]對健康志愿者行DKI 掃描結(jié)果顯示，腎髓質(zhì)的MK 值高于皮質(zhì)。其與上述結(jié)論相反，可能與設(shè)備型號、b 值選擇及成像方向等不同有關(guān)。Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)DKI 模型可以用于檢測IgA 腎病病人的腎纖維化程度，并與eGFR 密切相關(guān)，MK 值隨著腎功能惡化和腎纖維化的進展而增加。Zhou 等[17]證實了DKI 可用于早期糖尿病腎病的無創(chuàng)檢測，且MK 值比MD 值更敏感。

DKI 具有預(yù)測腎功能受損的能力，因此可以用于評估CI-AKI。安等[20]將3.0 T DKI 應(yīng)用于CI-AKI豬模型，與正常豬腎臟相比，注射碘對比劑后腎臟皮、髓質(zhì)MK 值均顯著降低，髓質(zhì)MD 值的變化與之相反，提示注射碘對比劑后腎臟的微觀結(jié)構(gòu)受損，且髓質(zhì)的受損更嚴重，水分子運動受限加劇。由此可見，DKI 可根據(jù)腎臟損傷后水分子的擴散特點及微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度來進行無創(chuàng)性綜合評價，能敏感地反映腎臟組織的病理改變，定量評估疾病嚴重程度，對于CI-AKI 的早期診斷及病情監(jiān)測具有重要意義。但是，目前DKI 的掃描方式尚未完善、統(tǒng)一，仍需進一步研究來證實其可重復(fù)性及準確性，并探究最佳b 值的設(shè)定。

2.5 ASL ASL 是一種無創(chuàng)性灌注成像技術(shù)，無需外源性對比劑即可標(biāo)記血液中的水分子，通過施加反轉(zhuǎn)脈沖得到血液流入時的標(biāo)記影像與未標(biāo)記影像，2 組影像的減影所得的信號強度差值就是組織的血流灌注的絕對值[21]。ASL 技術(shù)可以定量評估腎臟局部區(qū)域的血流灌注水平，計算腎血流量（renal blood flow，RBF），其信號強度與灌注強度成正比[22]。腎臟是富血供器官，且皮、髓質(zhì)間存在顯著的灌注差異，研究[23]表明ASL 對腎臟血流灌注水平的測量具有很好的可重復(fù)性，可以敏感地反映腎臟血流動力學(xué)變化。Cai 等[24]發(fā)現(xiàn)CKD 病人腎臟皮質(zhì)的RBF水平低于健康對照組，且與eGFR 呈正相關(guān)，證實了ASL 對評價CKD 的發(fā)生、發(fā)展有一定的價值。

Zhang 等[25]將ASL 應(yīng)用于正常兔模型，于注射對比劑后 1、24、48、72 h 時進行掃描并分析相應(yīng)RBF 值，與皮質(zhì)RBF 相比，髓質(zhì)RBF 值減少更多，這意味著腎髓質(zhì)更易受對比劑所致相關(guān)缺血缺氧的影響。Chen 等[26]同樣使用 ASL 測量 CI-AKI 大鼠的腎血流動力學(xué)發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)和外髓質(zhì)的RBF 值顯著降低，尤其是外髓質(zhì)。因此，ASL 作為一種無創(chuàng)性的技術(shù)手段，定量評價腎臟灌注的可信度較高、可重復(fù)性較好，對了解CI-AKI 的發(fā)病機制及早期診斷具有確切價值，可能為今后臨床進展及預(yù)后的判斷提供重要依據(jù)。

2.6 BOLD BOLD 成像對組織氧合的變化非常敏感，由于氧合血紅蛋白（反磁性）與脫氧血紅蛋白（順磁性）磁性特征的差異，因此區(qū)域組織內(nèi)磁場的不均勻，導(dǎo)致質(zhì)子的自旋去相位，使橫向磁化T2*縮短。BOLD 將順磁性脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑，其參數(shù)是表觀自旋-自旋弛豫率（apparent relaxation rate，R2*），R2*=1/T2*，與靜脈血中的脫氧血紅蛋白濃度相關(guān)，可對其進行定量評估。相關(guān)研究已經(jīng)證實R2*的值與組織氧含量成反比[27]，即R2*的增加意味著組織內(nèi)氧合血紅蛋白含量的減少，因此BOLD 可對組織有氧代謝進行無創(chuàng)性評價。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)的R2*值低于髓質(zhì)，提示腎皮質(zhì)的氧合血紅蛋白含量高于髓質(zhì)，這與正常腎臟組織學(xué)特征相一致。Pohlmann 等[28]在不同時間點對缺血再灌注大鼠腎損傷模型進行觀察，證實BOLD 在評價急性腎缺血、缺氧有很大的優(yōu)勢。Wang 等[29]證實BOLD 可用于無創(chuàng)評價糖尿病大鼠腎缺氧和早期糖尿病腎損傷，并能比尿微量白蛋白更早、更敏感地檢測到腎臟組織損傷。

Zhang 等[25]在正常兔模型注射對比劑后1、24、48、72 h 使用BOLD 測定腎臟的R2*值，給藥后1 h腎臟外髓質(zhì)的內(nèi)層的R2*顯著增加，于24 h 時仍高于基線，于48~72 h 內(nèi)逐漸恢復(fù)至基線，因此認為外髓質(zhì)的內(nèi)層對碘對比劑的敏感性更高，更易損傷。安等[20]將BOLD 應(yīng)用于CI-AKI 豬模型，與正常豬腎臟（即基線時）相比，注射對比劑后腎臟髓質(zhì)的R2*值顯著升高，提示氧含量降低；而皮質(zhì)R2*值的變化與之相反，這可能與腎皮質(zhì)的竊血作用有關(guān)，導(dǎo)致腎內(nèi)血流再分布。以上結(jié)果表明，R2*的增加可能是腎損傷的早期標(biāo)志物。由于BOLD 可能會受到血流灌注、血容量等因素的影響，因此在腎臟的應(yīng)用仍受到限制；但BOLD 可以無創(chuàng)地測定腎臟氧合情況，因此在今后的研究中可以進一步挖掘其在評估、診斷CI-AKI 方面的價值。

3 展望

隨著醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，越來越多的影像技術(shù)用于腎臟的研究。其中，fMRI 已成為當(dāng)前的研究熱點，較傳統(tǒng)影像具有非常大的優(yōu)勢，可拓展出多種無創(chuàng)性、可重復(fù)性的監(jiān)測腎臟功能的成像技術(shù)，能全面、精細地顯示微觀結(jié)構(gòu)，分析腎臟微結(jié)構(gòu)、血流灌注、氧合水平等的變化，因此對定量診斷、分析CI-AKI具有一定的應(yīng)用價值。但是，目前fMRI 在CI-AKI的應(yīng)用研究中尚存在一些問題，如掃描參數(shù)、標(biāo)準化掃描流程尚不統(tǒng)一，部分研究的數(shù)據(jù)重復(fù)性無法驗證，因此需要更大的隊列研究來探索最佳的掃描條件，最終為CI-AKI 的早期診斷及預(yù)后提供可靠依據(jù)。