影像組學在兒童后顱窩膠質(zhì)瘤中的研究進展

王敏 趙濱 王春祥*

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是繼急性淋巴細胞白血病之后兒童死亡的第二大原因，也是兒童最常見的實體腫瘤，其中發(fā)生于后顱窩者占45%~60%[1]。兒童最常見的后顱窩膠質(zhì)瘤有髓母細胞瘤（medulloblastoma,MB）、室管膜瘤（ependymoma,EP）和毛細胞星形細胞瘤（pilocytic astrocytoma,PA）。精準的診斷和分型分級與患兒的預后密切相關(guān)。MRI對腫瘤的檢測具有高度敏感性，但常規(guī)MRI 診斷很大程度取決于影像科醫(yī)生的經(jīng)驗，缺乏客觀性，不能做到精準的診斷和分型分級。影像組學是一門快速發(fā)展的學科，它將數(shù)字醫(yī)學影像映射為定量數(shù)據(jù)，最終生成“影像生物標志物”[2]。近年來，影像組學已逐漸應用于兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、分型分級、評估預后和復發(fā)風險等。本文就影像組學在兒童后顱窩膠質(zhì)瘤中的應用進展予以綜述。

1 影像組學的概述和流程

影像組學是一門快速發(fā)展的學科，最早由荷蘭研究者Lambin 等在2012 年首次提出，它將數(shù)字醫(yī)學影像映射為定量數(shù)據(jù)，可獲得人類視覺無法捕捉到的腫瘤微結(jié)構(gòu)的定量信息[3]。影像組學通過提取醫(yī)學影像的特征，建立影像與腫瘤異質(zhì)性、基因表達等信息之間的關(guān)系，成為可量化的生物學參數(shù)，有助于對疾病進行鑒別診斷、分型分級、基因預測，以及評估治療后反應、預后和復發(fā)風險，尤其是腫瘤性病變。影像組學是腫瘤影像學研究的一種有用的輔助工具[4-5]。

影像組學工作流程包括：①確定研究問題和病人隊列，采集標準醫(yī)學成像圖像；②在獲得的圖像中分割興趣區(qū)（ROI）；③提取圖像特征；④統(tǒng)計分析/建模。采集圖像后進行圖像分割，ROI 范圍應涵蓋整個后顱窩腫瘤（含腫瘤實性、壞死、囊變及出血區(qū)域），避開瘤周腦水腫。圖像分割方式包括自動分割、半自動分割和手動分割。目前對于兒童后顱窩腫瘤的研究主要采用手動分割和半自動分割。手動

分割的準確性較高，但耗時長、可重復性低、效率低；半自動分割具有相對較高的準確性和時效性。自動分割不受人為因素影響，可實現(xiàn)高效率作業(yè)，但需要不斷提升技術(shù)以提高準確度，以便廣泛應用于臨床工作。影像組學提取特征包括：形狀特征、一階特征、二階特征和一些高階特征。一階特征基于直方圖分析獲得，反映腫瘤組成的微觀結(jié)構(gòu)，描述其對稱性、均勻性和強度分布[6]。二階特征即紋理特征，為基于灰度共生矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣、灰度游程矩陣等測量腫瘤異質(zhì)性[2]。高階區(qū)域特征由體素排列及灰度范圍矩陣計算得出，目前應用較少。既往關(guān)于兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的影像組學研究提取的特征有灰度直方圖特征、紋理特征、小波特征、Gabor 特征等。目前預測兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的模型構(gòu)建方法有：Logistic 回歸模型、隨機森林、支持向量機（support vector machine,SVM）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Kruskal-Wallis 測試、留一交叉驗證法、K 近鄰法、AdaBoost 算法等，其中最常用的為Logistic 回歸模型和隨機森林。

2 影像組學在兒童后顱窩膠質(zhì)瘤中的應用

2.1 腫瘤的鑒別診斷 MB、EP、PA 是兒童后顱窩較常見的膠質(zhì)瘤，其發(fā)病機制、惡性程度和治療方案不盡相同，影像組學被成功地應用于兒童后顱窩腫瘤的鑒別。呂等[7]通過對85 例兒童后顱窩腫瘤的T2WI 影像進行全域直方圖分析，發(fā)現(xiàn)方差、偏度、峰度、第50 百分位數(shù)對鑒別EP 和PA 有統(tǒng)計學意義，且偏度對鑒別兩者的敏感度和特異度最高，鑒別臨界值為-0.764。Rodriguez Gutierrez 等[8]對 40 例后顱窩腫瘤 MRI 影像 [T1WI、T2WI 和表觀擴散系數(shù)（ADC）圖]進行形狀、直方圖和紋理特征分析，發(fā)現(xiàn)通過SVM 分類器進行紋理分析對EP 和MB 的分類率達69.7%~81.9%；ADC 直方圖特征（第25 和75百分位數(shù)、偏斜度）對兒童后顱窩膠質(zhì)瘤分類最佳，準確度達91.4%。Orphanidou-Vlachou 等[9]以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為分類器研究自T1WI 和T2WI 影像提取的紋理特征，結(jié)果顯示鑒別EP 和MB 的敏感度達63%~94%。Fetit 等[10]對48 例后顱窩腫瘤進行了二維/三維紋理分析的多中心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用三維紋理特征比采用二維紋理特征具有更好的分類性能，表明從傳統(tǒng)的T1WI 和T2WI 影像中提取三維紋理特征可以提高兒童后顱窩腦腫瘤的鑒別效能，最佳受試者操作特征曲線下面積（AUC）為76%~86%。Wagner 等[11]探討了擴散張量成像（DTI）直方圖特征對小腦PA 和MB 的鑒別價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直方圖偏度在低級別和高級別腫瘤之間差異具有統(tǒng)計學意義；第25 個百分位數(shù)對PA 和MB 鑒別效能最好。Li 等[12]研究了基于機器學習的影像組學對兒童后顱窩腫瘤的鑒別價值，結(jié)果表明所選特征集的準確度、敏感度、特異度和AUC 分別為0.877 5、0.929 2、0.800 0 和0.864 6；研究還表明，與其他影像組學特征相比，紋理特征的鑒別效能最佳。沈等[13]利用紋理分析軟件通過對19 例MB 和17 例EP 術(shù)前MRI影像進行分析，結(jié)果表明MB 組和EP 組之間差異具有統(tǒng)計學意義，單個參數(shù)中第5 百分位數(shù)診斷效能最優(yōu)；而聯(lián)合第5 和第10 百分位數(shù)的診斷效能又優(yōu)于任何單個參數(shù)，AUC 高達0.928，提示多參數(shù)結(jié)合的診斷效能高于單參數(shù)的診斷效能。王等[14]對59 例 MB、13 例 EP 和 27 例 PA 的術(shù)前 MRI 影像（T1WI、T2WI、ADC 圖）先使用小波變換系數(shù)將影像分解成 4 個子空間：ILL、ILH、IHL、IHH，其中 H 和 L 分別代表高通帶和低通帶，然后計算不同半徑同心圓內(nèi)像素的均值和標準差，使用三階小波變換分析獲得216 個特征，再利用隨機森林分類器進行特征選擇、訓練和測試，結(jié)果顯示對兒童后顱窩腫瘤鑒別診斷效能較大的前10 個特征參數(shù)均來自子空間ILL和ADC 圖，其中1/4 半徑同心圓內(nèi)像素的均值結(jié)合1/8 半徑同心圓內(nèi)像素的均值對這3 種腫瘤的鑒別診斷準確度最高（86.8%）。Dong 等[15]對 24 例 EP、27例MB 的術(shù)前增強T1WI 和ADC 圖進行三維腫瘤半自動分割，提取形狀特征、直方圖特征和紋理特征總共188 個特征，采用3 種特征選擇方法（單變量分析、多變量Logistic 回歸、單因素分析篩選）和4種分類方法（隨機森林、SVM、K 近鄰法、AdaBoost 算法）對EP 和MB 的AUC、準確度、敏感度進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多變量Logistic 回歸結(jié)合隨機森林分類方法鑒別EP 和MB 的效能最佳，AUC 為0.91；研究還提出球面不均勻性（形狀）、中值（ADC）、相關(guān)性度量（增強T1WI）、低階區(qū)域增強值（ADC）和標準化逆差分矩（增強T1WI）5 個相關(guān)特征可作為后顱窩腫瘤鑒別診斷的影像生物標志物。Zhou 等[16]通過對288 例兒童后顱窩腫瘤術(shù)前MRI 影像進行回顧性分析，基于增強T1WI、T2WI 和ADC 圖利用樹型流水線優(yōu)化工具（tree-based pipeline optimization tool,TPOT）訓練，并比較了基于影像組學不同機器學習方法對兒童后顱窩腫瘤分類的價值，結(jié)果顯示對于三向分類，TPOT 的診斷準確度為 0.83，AUC 為0.91；對于二元分類，TPOT 診斷 MB、EP、PA 的準確度分別為 0.85、0.80、0.88，AUC 分別為 0.94、0.84、0.94，優(yōu)于其他機器學習方法。影像組學對兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的鑒別診斷價值已經(jīng)得到了證實，但目前研究所用的軟件、提取特征、分類器各不相同，且多數(shù)是基于常規(guī)MRI 序列的研究，有關(guān)DTI、灌注加權(quán)成像等功能成像的影像組學研究相對較少。隨著影像組學和人工智能的不斷發(fā)展，未來影像組學可實現(xiàn)對兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的快速鑒別診斷，達到精準醫(yī)療的目的。

2.2 腫瘤的分級、分型 2007 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將MB 分為經(jīng)典型、促纖維增生型、大細胞型/間變型和廣泛結(jié)節(jié)型4 種組織學亞型。2016年新的分類將分子和基因特征納入診斷中，增加了MB 的 4 個分子亞型：WNT 型、SHH 型、Group 3 和Group 4。有研究[17]表明 WNT 型預后最好，SHH 型次之，Group 3 和Group 4 型預后最差。彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffuse midline glioma,DMG）根據(jù)組蛋白H3-K27M 突變與否分為野生型和突變型，兩者之間沒有影像學差異，但突變型相比野生型的預后更差[18]。目前影像組學在兒童后顱窩腫瘤的分型、分級方面的研究較少。Rodriguez Gutierrez 等[8]基于灰度共生矩陣提取了ADC 紋理特征，結(jié)果89.4%的經(jīng)典型MB 被正確分類。近年來，分子生物學的研究顯示MB 的預后與分子分型關(guān)系密切，而非組織學分型。Iv 等[19]對109 例MB 患兒基于機器學習的影像組學對MB 分子亞型的預測價值的研究結(jié)果表明，腫瘤邊緣銳利度對預測SHH 型和Group 4 型價值最大，雙十倍交叉驗證模型在聯(lián)合T1WI 和T2WI 影像預測 SHH 型、Group 3 型和 Group 4 型效能較好，AUC分別為 0.79、0.70 和 0.83。Aboian 等[18]通過 ADC 一階直方圖分析法對組蛋白H3-K27M 突變型和野生型DMG 進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直方圖的方差、峰度或偏度等參數(shù)在兩者之間差異均無統(tǒng)計學意義。組蛋白H3-K27M 突變型比野生型DMG 預后更差，因此需要對DMG 進行更多的影像組學研究，進一步探討其分型。張等[20]研究了基于ADC 圖的一階全域直方圖分析在EP 分級中的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變異度、第1 百分位數(shù)及第10 百分位數(shù)在EP 的WHO 分型之間差異有統(tǒng)計學意義，具有較高的鑒別價值。綜上，影像組學特征能夠反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，有助于兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的分級、分型，具有良好的臨床應用前景。

2.3 預測腫瘤的預后和復發(fā)風險 影像組學可通過深度挖掘紋理特征，幫助預測腫瘤的預后和復發(fā)風險，可為制定治療計劃提供重要信息。Szychot等[21]對32 例DMG 患兒在診斷時和放療后6 周分別進行MRI 檢查后進行紋理分析，再通過Kaplan-Meier 生存分析確定MRI 紋理參數(shù)與總體生存期的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2WI 紋理參數(shù)比ADC 紋理參數(shù)在預測預后方面更有價值，能夠?qū)⒒純悍譃椴涣碱A后組和良好預后組，中位生存期分別為7.5 個月和17.5 個月。呂等[22]和朱等[23]分別利用T2WI 和增強T1WI 影像對MB 進行灰度直方圖分析，以評估MB復發(fā)風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灰度方差（T2WI）和峰度（增強T1WI）在復發(fā)組和無復發(fā)組之間差異有統(tǒng)計學意義，鑒別腫瘤復發(fā)風險的臨界值分別為376.26、1.268，診斷敏感度分別為60.0%、64.3%，特異度分別為99.9%、71.4%。由此可見，影像組學可以定量預測腫瘤預后和復發(fā)風險。

2.4 分析腫瘤的生長趨勢 研究腫瘤生長趨勢對預測腫瘤的增殖方向和腫瘤的外科治療具有重要意義。Li 等[24]通過紋理分析方法對腫瘤區(qū)、腫瘤擴散區(qū)和正常腦組織提取紋理特征，然后利用基于相關(guān)性的特征選擇和偏最小二乘回歸對這些特征空間進行處理，再采用不同的分類方法進行識別，結(jié)果表明紋理分析可以用來分析腫瘤的生長趨勢，為腫瘤的預測提供充分的支持。目前有關(guān)兒童后顱窩膠質(zhì)瘤生長趨勢研究的文獻較少，且為回顧性、單中心研究。

3 問題和展望

影像組學能為兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、分型分級、基因表達和預后等提供肉眼無法辨別的、無創(chuàng)且可量化的相關(guān)信息，對于臨床制定個體化治療方案具有重要的價值。但是，目前兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的影像組學研究僅局限為學術(shù)研究，并沒有應用于實際臨床工作中。究其原因，一是不同研究者所采用的軟件、分類器各不相同，所得的臨界值也有所差異；二是研究樣本量相對較小，且多為單中心、回顧性研究；三是操作比較繁瑣，效率和可重復性較低，沒有統(tǒng)一的指南，很難取得臨床的信任；四是既往研究主要針對兒童后顱窩3 種常見的膠質(zhì)瘤，而未包括其他更為罕見的腫瘤類型。

因此，影像組學作為影像生物標志物，其應用仍然需要不斷的改進和標準化。對于兒童后顱窩膠質(zhì)瘤，尋找最優(yōu)的影像組學特征，運用恰當?shù)慕７椒ǎ墙窈笱芯康闹攸c與難點。未來需開展大隊列、多中心、多模態(tài)、前瞻性研究來檢驗結(jié)果的準確性、穩(wěn)定性和可重復性，還需要將其他更為罕見的兒童后顱窩腫瘤類型納入研究，更需要人工智能的不斷發(fā)展以提高工作效率，以便廣泛應用于兒童后顱窩膠質(zhì)瘤的臨床工作。