基于CCTA 的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征

尚靳 郭妍 馬躍 侯陽

冠狀動(dòng)脈疾病是全球范圍內(nèi)人類的主要死亡原因，而急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是其中常見的首發(fā)表現(xiàn)[1]。冠狀動(dòng)脈CT 血管成像 （coronary computed tomography angiography,CCTA）作為一種無創(chuàng)性成像模式，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于可疑冠心病病人的評(píng)估與診斷[2-3]。

管壁炎癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的主要因素，可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及破裂，從而誘發(fā)ACS 的發(fā)生[4]。在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中炎性血管壁以旁分泌形式向冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）分泌多種促炎因子，導(dǎo)致PCAT 的水/脂比例失衡、前體脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)蓄積受抑制[5-6]?；诖?，Antonopoulos等[7]提出了一種新型無創(chuàng)影像標(biāo)志物，即血管周圍脂肪密度指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI），它通過評(píng)估PCAT 的CT 密度變化來量化由血管炎癥引起的PCAT 組成成分的改變。FAI 是一種敏感的、能夠動(dòng)態(tài)反映冠狀動(dòng)脈炎癥的生物標(biāo)志物，并且是心臟不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[7-8]。然而，PCAT 組成成分的變化不僅與血管炎癥有關(guān)，而且與纖維化和微血管重塑導(dǎo)致的脂肪組織功能失調(diào)密切相關(guān)[9-10]。因此，單純依靠CT 密度變化來反映PCAT 成分的變化，在一定程度上會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)PCAT 異常的敏感性受限。

影像組學(xué)是指從醫(yī)學(xué)圖像中提取數(shù)千個(gè)定量特征的過程，利用機(jī)器學(xué)習(xí)等計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行分析，篩選出有價(jià)值的影像特征，為臨床提供輔助決策支持的研究手段[11-12]。影像組學(xué)最初主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究，近幾年相關(guān)研究揭示了它在冠心病的診斷、對(duì)不良心血管事件的預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和評(píng)估預(yù)后方面具有一定的潛在應(yīng)用價(jià)值[13-15]。目前基于冠狀動(dòng)脈斑塊周圍的PCAT 組學(xué)對(duì)未來ACS事件的預(yù)測(cè)方面研究甚少。因此，本研究旨在探討基于CCTA 的PCAT 影像組學(xué)對(duì)疑似冠心病病人2年內(nèi)發(fā)生ACS 的預(yù)測(cè)能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015 年1 月—2019年12 月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院接受CCTA檢查疑似冠心病病人，檢查后2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的病人 81 例，年齡 44~85 歲，平均(64.01±10.09)歲，男 57例，女24 例；其中心肌梗死34 例，不穩(wěn)定型心絞痛47 例；CCTA 檢查與ACS 發(fā)生的平均間隔時(shí)間為（14.12±10.67）個(gè)月。隨后選取同期CCTA 檢查后2年內(nèi)未發(fā)生ACS 的疑似冠心病病人81 例作為對(duì)照，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和基線治療藥物均與ACS 病人匹配，年齡39~89 歲，平均（62.91±10.11）歲，男 56 例，女 25 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②具備完整的隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心肌梗死、血運(yùn)重建或其他心臟手術(shù)史；②CCTA 檢查無確切冠狀動(dòng)脈病變；③CCTA 影像質(zhì)量不適合診斷。將2 組病人以3∶1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（ACS 組60 例，對(duì)照組60例）和驗(yàn)證集（ACS 組21 例，對(duì)照組21 例）。

1.2 設(shè)備與方法 采用飛利浦公司Philips Brilliance iCT 及 Philips Spectral IQon 進(jìn)行 CCTA 檢查，掃描范圍從氣管分叉下方1 cm 處至心底。采用對(duì)比劑示蹤觸發(fā)技術(shù)，興趣區(qū)（ROI）設(shè)定于主肺動(dòng)脈窗層面的升主動(dòng)脈內(nèi)，觸發(fā)閾值為150 HU，達(dá)閾值后囑病人屏氣，6 s 后開始掃描。使用Ulrich REF XD 2051雙筒高壓注射器、18 G 套管針經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑碘海醇（含碘350 mg/mL），注射劑量0.6~0.8 mL/kg體質(zhì)量對(duì)比劑注射流率4.0~6.0 mL/s。掃描參數(shù)：iCT管電壓100 或120 kV，IQon CT 120 kV；均采用管電流自動(dòng)調(diào)節(jié)技術(shù)（前瞻性門控劑量指數(shù)=13，觸發(fā)時(shí)相R-R 間期78%，設(shè)置±3%緩沖區(qū)進(jìn)行曝光及數(shù)據(jù)采集；回顧性門控劑量指數(shù)=28），旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.27 s；準(zhǔn)直：iCT，128×0.625 mm；IQon CT，64×0.625 mm。FOV 250 mm×250 mm，重建層厚0.9 mm，重建間隔0.45 mm。心率≥70 次/min 者，檢查前口服酒石酸美托洛爾25～50 mg 以降低和穩(wěn)定心率。

1.3 影像分析 采用飛利浦IntelliSpace Portal 軟件進(jìn)行影像重建與后處理分析，沿垂直于斑塊長(zhǎng)軸的方向調(diào)整并重建CCTA 影像以獲取斑塊的最佳顯示效果。使用ITK SNAP（http://www.itk-snap.org/）開源軟件在斑塊顯示的所有橫斷面影像上手動(dòng)勾畫ROI，以冠狀動(dòng)脈管腔為中心，ROI 選取冠狀動(dòng)脈直徑2 倍的圓形區(qū)域。隨后，使用MATLAB 軟件（version 2017b; Mathworks, Natick, Mass）自動(dòng)提取ROI 內(nèi)-190~-30 HU 之間的所有體素（即 PCAT）。分別選取ACS 組罪犯斑塊和對(duì)照組狹窄程度最高的斑塊 PCAT 進(jìn)行圖像分割。采用 A.K.（GE Healthcare,China）軟件自動(dòng)提取符合IBSI[16]標(biāo)準(zhǔn)的PCAT 影像組學(xué)特征（107 個(gè)），包括形態(tài)學(xué)特征、一階直方圖特征及高階紋理特征。為了保證模型的魯棒性和穩(wěn)定性，從2 組中隨機(jī)選擇30%的病人（ACS組25 例，對(duì)照組25 例）并計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient,ICC）。剔除穩(wěn)定性差的特征，保留ICC>0.75 的特征。采用Spearman 相關(guān)性分析剔除相關(guān)系數(shù)|r|>0.9 的特征，使用梯度提升決策樹進(jìn)行特征降維，基于最小損失函數(shù)的原則選擇最優(yōu)特征。采用多因素Logistic 回歸分析構(gòu)建基于最優(yōu)組學(xué)特征的PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型，同時(shí)基于PCAT組學(xué)特征中的平均CT 密度值構(gòu)建PCAT 密度模型?；贑CTA 的PCAT 影像組學(xué)流程詳見圖1。

圖1 PCAT 影像組學(xué)流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 軟件（3.5.1 版）和Python（3.5.6 版）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位距[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用DeLong 檢驗(yàn)比較不同模型或不同數(shù)據(jù)集之間的差異。繪制受試者操作特征（ROC）曲線來評(píng)價(jià)2 種模型預(yù)測(cè)2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的診斷效能，并計(jì)算ROC 曲線下面積(AUC)；繪制校準(zhǔn)曲線來比較模型的擬合度；繪制決策曲線來比較模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中病人臨床資料比較 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，ACS 組和對(duì)照組病人的臨床資料間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 各組病人臨床資料的比較 例（%）

2.2 特征篩選及建模 基于CCTA 影像所示的冠狀動(dòng)脈斑塊周圍PCAT 共提取107 個(gè)影像組學(xué)特征，其中103 個(gè)特征具有良好的穩(wěn)定性（ICC>0.75）；剔除相關(guān)系數(shù)|r|>0.9 的特征后剩余51 個(gè)特征，使用梯度提升決策樹進(jìn)行特征降維，最終篩選出21 個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征，包括形態(tài)學(xué)特征5 個(gè)，分別為shape_Flatness、shape_LeastAxisLength、shape_Major AxisLength、shape_Maximum2DDiameterSlice、shape_VoxelVolume；直方圖特征 1 個(gè)（firstorder_TotalEnergy）；紋理特征 15 個(gè)，分別為 glcm_ClusterShade、glcm_Contrast、glcm_Idmn、glcm_InverseVariance、glcm_SumEntropy、gldm_DependenceEntropy、gldm_DependenceVariance、gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis、glrlm_RunEntropy、glszm_GrayLevelNon-UniformityNormalized、glszm_GrayLevelVariance、glszm_HighGrayLevelZoneEmphasis、glszm_LowGrayLevel-ZoneEmphasis 、glszm_SmallAreaLowGrayLevelEm -phasis、ZoneEntropy。通過多因素Logistic 回歸分析構(gòu)建了PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型?；谔崛〉腜CAT 組學(xué)特征中平均CT 密度值構(gòu)建了PCAT 密度模型。

2.3 2 種模型預(yù)測(cè)2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的診斷效能分析 ROC 曲線分析顯示，PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的AUC（AUC=0.841，0.839）均高于 PCAT 密度模型（AUC=0.603，0.588）（圖 2）。Delong 檢驗(yàn)結(jié)果顯示：在訓(xùn)練集中，PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型的診斷效能優(yōu)于PCAT 密度模型（P<0.001），并在驗(yàn)證集中得到驗(yàn)證（P=0.003）。校準(zhǔn)曲線顯示，PCAT 影像組學(xué)評(píng)分對(duì)發(fā)生ACS 事件的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果一致性高于PCAT 密度模型（圖3）。決策曲線顯示，PCAT 影像組學(xué)評(píng)分的臨床應(yīng)用價(jià)值顯著優(yōu)于PCAT 密度模型（圖4）。

圖2 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中的ROC 曲線

圖3 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中的校準(zhǔn)曲線

圖4 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型在訓(xùn)練集（A）和驗(yàn)證集（B）中的決策曲線

3 討論

血管炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、易損斑塊形成和破裂的主要因素。作為一種新型的、敏感的生物影像標(biāo)志物，F(xiàn)AI 主要通過捕捉PCAT 的平均密度值來間接反映冠狀動(dòng)脈炎癥情況，且FAI 可以反映ACS 事件后局部炎癥狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，并跟蹤抗炎干預(yù)對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的影響，甚至在心血管不良事件的預(yù)測(cè)方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值[17-18]。然而，當(dāng)前基于CT 密度的測(cè)量方法僅揭示了PCAT的平均體素大小，而未考慮體素之間復(fù)雜的空間關(guān)系。因此，本研究基于影像組學(xué)的分析方法，利用計(jì)算機(jī)自動(dòng)提取肉眼無法識(shí)別的高維定量特征（包括形狀、直方圖、紋理等特征），并基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建影像組學(xué)模型，從而預(yù)測(cè)疑似冠心病病人是否會(huì)在未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件。

本研究從冠狀動(dòng)脈斑塊周圍PCAT 中共提取了107 個(gè)基于CCTA 的影像組學(xué)特征，經(jīng)過一系列特征選擇，最終篩選出21 個(gè)最優(yōu)的ACS 預(yù)測(cè)因子，其中形態(tài)學(xué)特征5 個(gè)、直方圖特征1 個(gè)、紋理特征15個(gè)。這些紋理特征能夠通過量化灰度區(qū)域，反映出像素點(diǎn)的空間分布、灰度行程及分布均勻程度，并進(jìn)一步提供關(guān)于PCAT 異質(zhì)性的相關(guān)定量信息[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCAT 的紋理分布越不均勻，計(jì)算獲得的PCAT 影像組學(xué)評(píng)分越高，病人未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的風(fēng)險(xiǎn)越大，這表明影像組學(xué)揭示的PCAT異質(zhì)性可能反映了斑塊周圍脂肪組織的早期病理生理變化。此外，本研究中ACS 組和對(duì)照組的PCAT影像組學(xué)特征差異可能受病變周圍局部炎癥反應(yīng)的影響，亦可能與隨后的斑塊破裂密切相關(guān)。

本研究基于CCTA 提取的PCAT 密度值和最優(yōu)影像組學(xué)特征分別建立了PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評(píng)分模型，并從診斷性能、校準(zhǔn)性能及臨床應(yīng)用價(jià)值這3 方面驗(yàn)證了PCAT 影像組學(xué)評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的能力優(yōu)于PCAT 密度。Oikonomou 等[14]采用影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法揭示了PCAT影像組學(xué)特征與脂肪組織炎癥、纖維化和微血管重塑的基因表達(dá)之間的相關(guān)性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)脂肪影像組學(xué)特征（fat radiomic profile，F(xiàn)RP）作為一種新型生物影像標(biāo)志物，可以超越傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，有助于提高對(duì)冠心病病人5 年內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。最近一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究[15]結(jié)果顯示，急性心肌梗死病人和冠心病病人比較，急性心肌梗死病人和無冠心病病人比較，2 組病人間PCAT 影像組學(xué)特征均存在顯著差異，尤其是紋理和幾何特征；研究中建立的PCAT 影像組學(xué)模型在識(shí)別急性心肌梗死病人方面優(yōu)于PCAT 密度模型（AUC 分別為 0.87、0.77）。陶等[20]發(fā)現(xiàn)基于CCTA 影像的PCAT 直方圖參數(shù)在鑒別ACS 及穩(wěn)定型冠心病方面具有較高的價(jià)值（AUC=0.90）。因此，基于PCAT 提取的影像組學(xué)特征可為疑似冠心病病人提供更多的預(yù)測(cè)信息，有助于識(shí)別高危病人，提高對(duì)心血管不良事件的預(yù)測(cè)能力，改善心血管風(fēng)險(xiǎn)分層。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究為單中心回顧性研究，驗(yàn)證集樣本量較少，且無外部驗(yàn)證，模型的預(yù)測(cè)效能有待于在大樣本、多中心研究中進(jìn)一步驗(yàn)證；②本研究采用手動(dòng)勾畫ROI 的方法相對(duì)耗時(shí)且容易受人為因素的影響，主要探究的是冠狀動(dòng)脈斑塊PCAT 組學(xué)特征對(duì)隨后發(fā)生ACS 事件的預(yù)測(cè)能力，后續(xù)會(huì)嘗試?yán)米詣?dòng)分割方法規(guī)避人為主觀因素可能引起的差異，進(jìn)一步探究是否三支主干血管的PCAT 可以更好地替代病變周圍的PCAT，從而揭示疑似冠心病病人的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)；③本研究?jī)H集中于PCAT 影像組學(xué)分析對(duì)未來發(fā)生ACS事件的影響，未考慮冠狀動(dòng)脈斑塊特征的預(yù)測(cè)價(jià)值，下一步將探究聯(lián)合PCAT 組學(xué)特征和斑塊特征進(jìn)一步提高ACS 的預(yù)測(cè)能力。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)基于CCTA 的PCAT 影像組學(xué)特征可為ACS 事件的發(fā)生提供更多的預(yù)測(cè)信息，PCAT 影像組學(xué)評(píng)分對(duì)2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于PCAT 密度。