含阿片類復(fù)方制劑的管理及合理用藥

申音，劉勇，陳芳輝，郭春鈺，魏桂林*

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 贛州 341000；2.贛州市腫瘤醫(yī)院臨 床藥學(xué)室，江西 贛州 341000）

目前，隨著含阿片類復(fù)方制劑的廣泛使用，其“過度使用”或“藥物濫用”的問題日益凸顯，已引起國家藥監(jiān)局、公安部和國家衛(wèi)生健康委等部門對含阿片類復(fù)方制劑的高度重視。雖多個(gè)國家部門聯(lián)合對部分含阿片類復(fù)方制劑進(jìn)行了明文規(guī)定，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部對于含阿片類復(fù)方制劑規(guī)范使用的監(jiān)管仍存在不足，且沒有較為全面的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析與指引。為此，本文將通過對含阿片類復(fù)方制劑的管理現(xiàn)狀及合理用藥做如下闡述，以期為臨床規(guī)范、合理使用含阿片類復(fù)方制劑提供借鑒。

1 含阿片類復(fù)方制劑的管理

1.1 含阿片類復(fù)方制劑概述

含阿片類復(fù)方制劑主要是指一類由一種阿片類藥物（如羥考酮、可待因、曲馬多等）和非阿片類藥物（如對乙酰氨基酚、布洛芬等）構(gòu)成的復(fù)方制劑[1]。目前，臨床上常使用的含阿片類復(fù)方制劑有復(fù)方磷酸可待因口服溶液、氨酚羥考酮片、氨酚待因片、復(fù)方甘草片、復(fù)方樟腦酊、阿桔片、復(fù)方曲馬多片和氨酚氫可酮等30余種。

1.2 含阿片類復(fù)方制劑使用現(xiàn)狀及監(jiān)測情況

目前，含阿片類復(fù)方制劑在國內(nèi)外廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳等治療，其合理規(guī)范使用具有很好止痛、止咳等效果，而使用不當(dāng)或?yàn)E用，易產(chǎn)生精神依賴和身體依賴。據(jù)2016 年我國國家藥物濫用監(jiān)測年度報(bào)告顯示，我國使用排名前5 的品種總濫用率高達(dá)69.1%，其中就有4 個(gè)品種是阿片類或含阿片類復(fù)方制劑如美沙酮、嗎啡類、曲馬多和復(fù)方地芬諾酯等[2]。在美國，2017 年約有7.2 萬美國人死于濫用阿片類或含阿片類復(fù)方制劑，其中濫用較多的藥物有丁丙諾啡、可待因、氫可酮、美沙酮等[3-4]。含阿片類復(fù)方制劑的相關(guān)危害卻因使用者的認(rèn)識(shí)存在局限性而容易受到忽視；以及近年來，復(fù)方地芬諾酯、復(fù)方甘草片和含可待因復(fù)方口服液體制劑等含阿片類復(fù)方制劑存在監(jiān)管漏洞，致使濫用情況有所增加，提示應(yīng)對這些含阿片類復(fù)方制劑藥品風(fēng)險(xiǎn)給予重點(diǎn)關(guān)注。

1.3 含阿片類復(fù)方制劑的管理存在差異

含阿片類復(fù)方制劑目前主要有兩種管理形式，一種是按照麻醉和精神藥品進(jìn)行管理，另一種是按照處方藥進(jìn)行管理。2007 年、2013 年版麻醉藥品和精神藥品品種目錄（以下簡稱目錄）均將阿桔片和復(fù)方樟腦酊2 種含阿片類復(fù)方制劑按麻醉藥品進(jìn)行管理。2019 年發(fā)布《關(guān)于將含羥考酮復(fù)方制劑等品種列入精神藥品管理的公告》顯示，丁丙諾啡與納洛酮的復(fù)方口服固體制劑按第二類精神藥品進(jìn)行管理。而含羥考酮復(fù)方制劑則根據(jù)所含的羥考酮堿的量（且不含其他麻醉藥品、精神藥品或藥品類易制毒化學(xué)品等）實(shí)行不同的管理，若復(fù)方制劑每劑量單位含羥考酮堿大于5 mg，則按第一類精神藥品進(jìn)行管理；若復(fù)方制劑每劑量單位含羥考酮堿不超過5 mg，則按第二類精神藥品進(jìn)行管理，如每片氨酚羥考酮片含羥考酮堿不超過5 mg，屬于第二類精神藥品。

含可待因復(fù)方口服液體制劑俗稱“止咳水”于2015 年5 月1 日前作為處方藥管理，因購買方便、隱蔽性強(qiáng)、價(jià)格低廉、管控力度的缺失等原因，造成濫用成癮問題日益突出。因此，為了遏制普遍濫用現(xiàn)象，國家衛(wèi)生計(jì)生委等多部門聯(lián)合發(fā)公告指出[5]，含可待因復(fù)方口服液體制劑將由處方藥改為第二類精神藥品管理；而含可待因≤15 mg 的復(fù)方片劑或膠囊（且不含其他麻醉藥品、精神藥品或藥品類易制毒化學(xué)品等）仍是以處方藥管理。此外，含曲馬多的口服復(fù)方制劑、復(fù)方甘草片和復(fù)方地芬諾酯片等仍作為處方藥管理[6]，具體藥品詳見表1。

表1 常用的含阿片類復(fù)方制劑管理分類

2 含阿片類復(fù)方制劑的使用誤區(qū)

2.1 盲目聯(lián)合用藥

有的含阿片類復(fù)方制劑品種通用名稱里沒有阿片類藥物的字眼，單看藥品名稱致使錯(cuò)誤的認(rèn)為里面不含阿片類藥物，如復(fù)方甘草片和復(fù)方地芬諾酯片等[7-9]，藥品名稱都不含阿片類藥物的字眼，容易與其他阿片類藥物發(fā)生聯(lián)用。類似的還有復(fù)方甘草片與復(fù)方樟腦酊，兩藥均含有樟腦、阿片類、苯甲酸、八角茴香油等成分，兩者若聯(lián)合用于止咳，易導(dǎo)致重復(fù)用藥。

2.2 盲目用藥

部分含阿片類復(fù)方制劑品種仍以普通處方藥管理，如氨酚曲馬多片、阿司可咖膠囊等，管控力度相對不嚴(yán)，盲目地誤認(rèn)為按普通處方藥管理的阿片類制劑的不良反應(yīng)遠(yuǎn)比按麻精藥管理的阿片類制劑的少，再加上獲取途徑簡單方便、可及性高，造成廣泛盲目使用。另外，臨床常使用含阿片類復(fù)方制劑為了達(dá)到自認(rèn)為的“最佳止痛”效果的劑量是最高劑量而并非是標(biāo)準(zhǔn)化到最低有效處方劑量，存在盲目過度使用情況[10]。

阿片類復(fù)方制劑品種內(nèi)含其他非阿片類藥物，具有一定的限制劑量，如由對乙酰氨基酚/布洛芬與弱/強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥按固定比例組成的復(fù)方阿片類鎮(zhèn)痛藥，對乙酰氨基酚限定日劑量為2 g/d，布洛芬為2.4 g/d，如不重視復(fù)方阿片制劑中非阿片類藥物限制劑量問題，造成其超常劑量使用，最終結(jié)果將增加潛在藥物毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

此外，通常大部分人潛意識(shí)里認(rèn)為，所有含阿片類復(fù)方制劑所含阿片類藥物劑量總是要低于單方制劑的含量，這就可能會(huì)導(dǎo)致劑量把控不準(zhǔn)的情況，如每片5 mg 的鹽酸羥考酮緩釋片，其復(fù)方制劑氨酚羥考酮片也含有鹽酸羥考酮5 mg，前者每12 小時(shí)服用1 次，后者每6 小時(shí)服用1 次，假如患者使用鹽酸羥考酮10 mg/d就可以獲得滿意的止痛效果而言，氨酚羥考酮片含有的羥考酮可能存在超劑量使用情況；為此，就藥物劑型、用法用量和易獲得性而言，氨酚羥考酮片可能產(chǎn)生的濫用風(fēng)險(xiǎn)較大[12]。

以上理解與使用誤區(qū)均可能導(dǎo)致重復(fù)用藥、聯(lián)合用藥不合理、盲目使用含阿片類復(fù)方制劑等情況的出現(xiàn)，進(jìn)而增加了濫用含阿片類復(fù)方制劑的風(fēng)險(xiǎn)。

3 用藥風(fēng)險(xiǎn)評估與防范

3.1 含阿片類復(fù)方制劑用藥風(fēng)險(xiǎn)的評估

對于使用含阿片類復(fù)方制劑的患者需進(jìn)行全面、全程動(dòng)態(tài)綜合評估，包括患者的機(jī)能狀態(tài)、疼痛性質(zhì)與程度、含阿片類復(fù)方制劑及合并用藥使用情況、既往個(gè)人史、是否處于應(yīng)激狀態(tài)、依從性等方面。如患者的機(jī)能狀態(tài)包括患者的年齡、肝腎等重要臟器功能情況、疾病病程與預(yù)期壽命等方面；疼痛性質(zhì)與程度包括疼痛部位、急性銳痛/或慢性鈍痛、疼痛的輕重強(qiáng)度等方面；含阿片類復(fù)方制劑及合并用藥使用情況包括藥物成分/藥理作用是否相似、是否存在相互作用、使用方法是否正確等方面[13]。

3.2 含阿片類復(fù)方制劑用藥風(fēng)險(xiǎn)的防范

3.2.1 臨床方面

①把握適應(yīng)證、正確規(guī)范使用藥物：藥物治療基于3 個(gè)基本要素，即患者及其疾病的藥品選擇和藥品劑量。為此，臨床在使用含阿片類復(fù)方制劑前，必須對患者進(jìn)行全面、全程動(dòng)態(tài)綜合評估，根據(jù)患者的個(gè)體差異情況，進(jìn)行適應(yīng)證、以及藥物劑量與療程的恰當(dāng)匹配，這是確保規(guī)范合理使用含阿片類復(fù)方制劑的重要前提保障。②動(dòng)態(tài)監(jiān)測、適時(shí)干預(yù)：藥物的使用情況，并不是一成不變的，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，會(huì)受到多方面干擾因素的影響。為此，臨床在使用含阿片類復(fù)方制劑的過程中，需密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測藥物使用的應(yīng)答及機(jī)體的耐受性情況等方面，必要時(shí)進(jìn)行藥物重整及適時(shí)干預(yù)處理，這是確保規(guī)范合理使用含阿片類復(fù)方制劑的必然要求[14]。

3.2.2 藥學(xué)監(jiān)管方面

①加強(qiáng)培訓(xùn)與優(yōu)化審核：每年對醫(yī)務(wù)人員開展含阿片類復(fù)方制劑等麻精、特殊藥品相關(guān)知識(shí)系統(tǒng)培訓(xùn)與考核；并根據(jù)最新、權(quán)威的法律法規(guī)及循證醫(yī)學(xué)資料進(jìn)行優(yōu)化審方規(guī)則，及時(shí)推送含阿片類復(fù)方制劑等藥物合理用藥建議與提醒，提升醫(yī)務(wù)人員的知識(shí)水平與提高防范潛在差錯(cuò)的意識(shí)[15]；此外，加強(qiáng)對患者/照護(hù)者使用該類藥物的用藥宣教與注意事項(xiàng)，提高患者/照護(hù)者的用藥安全的參與度，降低差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)；加強(qiáng)多方培訓(xùn)與引導(dǎo)，強(qiáng)化、優(yōu)化審核能力的培養(yǎng)，這是確保規(guī)范合理使用含阿片類復(fù)方制劑的 先行基本要求。②安全監(jiān)測與動(dòng)態(tài)分析：密切關(guān)注含阿片類復(fù)方制劑等麻精、特殊藥品說明書的修訂內(nèi)容，關(guān)注這類藥物動(dòng)態(tài)使用與潛在濫用及不良反應(yīng)發(fā)生等情況，實(shí)時(shí)開展用藥合理性醫(yī)囑點(diǎn)評與動(dòng)態(tài)評估，對不合理使用情況進(jìn)行干預(yù)與持續(xù)改進(jìn)，加強(qiáng)監(jiān)管力度與完善監(jiān)管鏈條，盡可能避免差錯(cuò)的發(fā)生，降低患者可能出現(xiàn)的成癮、濫用和誤用的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊哂盟幇踩?，這是確保規(guī)范合理使用含阿片類復(fù)方制劑的成效落實(shí)重要保障。

4 小結(jié)

含阿片類復(fù)方制劑廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳等方面，并具有較好的效果；但含阿片類復(fù)方制劑種類較多，存在管理復(fù)雜不一、制度實(shí)施強(qiáng)度相對不足、正確規(guī)范使用觀念相對薄弱、臨床使用可及性較高、監(jiān)管力度不夠等諸多客觀因素，致使忽略其潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致“過度使用”或“藥物濫用”等現(xiàn)象日益凸顯。為此，為了確保該類藥物正確規(guī)范使用，而不被濫用，需要多方共同努力，不斷提高公眾的正確認(rèn)知。