山東省某綜合醫(yī)院門診阿普唑侖使用風險分析

黃元，田月潔，榮右明，王成崗

（1.山東省藥品不良反應監(jiān)測中心，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學健康學院，山東 濟南 250355）

苯二氮 類藥物可增加腦內(nèi)5-羥色胺水平，增強抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的作用，使神經(jīng)元的興奮性降低，是臨床廣泛應用的鎮(zhèn)靜催眠藥[1]。苯二氮類藥物長期使用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，突然停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀；過量服用可導致深昏迷；與其他中樞神經(jīng)抑制劑同時使用，則會增加其毒性和致死的風險[2]。阿普唑侖是一種廣泛使用的高效苯二氮 類藥物，臨床主要用于治療焦慮、抑郁、驚恐發(fā)作和失眠等疾病[3]。由于其獨特的藥代動力學特性，阿普唑侖有很高的濫用傾向，且會導致比其他苯二氮 類藥物更嚴重的戒斷綜合征[4]。目前還沒有成熟的藥物濫用風險信號的預警規(guī)則，本文通過對山東省某地級市三級甲等綜合醫(yī)院門診阿普唑侖片的使用情況進行分析，旨在發(fā)現(xiàn)可疑藥物濫用風險信號，為苯二氮 類藥物的科學管理提供基礎信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

提取山東省某地級市三級甲等綜合醫(yī)院門診2019年10 月1 日—2020 年9 月30 日使用阿普唑侖片處方信息，主要包括患者ID、性別、診斷、就診日期、藥品名稱、用法用量、規(guī)格、數(shù)量和就診科室等。

1.2 方法

分析阿普唑侖片單處方劑量和用藥天數(shù)等信息，依據(jù)苯二氮 類臨床使用專家共識、阿普唑侖片說明書、《麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定》和《處方管理辦法》擬定用藥風險信號標準[2,5-8]。本研究擬定的阿普唑侖片門診用藥風險信號識別標準為：①年剩余處方天數(shù)大于7 天：以說明書用法用量為標準計算常規(guī)劑量（即成人抗焦慮最大限量4 mg/d，催眠0.4 mg/片×2 片/次×1 次/d=0.8 mg/d，抗驚厥最大限量10 mg/d），用處方劑量計算藥品使用天數(shù)，剩余處方天數(shù)為藥品使用天數(shù)減去相鄰兩次就診時間間隔的差；②同一患者1 天開具處方2 次及以上或月開具處方4 次及以上；③同一患者一年內(nèi)開具阿普唑侖片超過限量標準：以1 年催眠的最大用量0.8 mg/d×366 d=292.8 mg，抗焦慮4 mg/d×366 d=1 464 mg，抗驚恐10 mg/d×366 d=3 660 mg 為標準；④長期使用：一年內(nèi)使用阿普唑侖片超過180 天。對數(shù)據(jù)進行清理，刪除被撤銷的醫(yī)囑，規(guī)范藥品名稱、單次用藥劑量、用藥頻率、用藥天數(shù)（依據(jù)醫(yī)囑計算用藥天數(shù)，用藥天數(shù)=處方劑量/醫(yī)囑單次劑量/每天用藥頻率）和開具科室等信息。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包進行處理，計數(shù)資料以（n）和（%）進行描述。

2 結果

2.1 阿普唑侖片使用的基本情況分析

共有6 422 人使用阿普唑侖片，合計處方13 511人次。阿普唑侖片使用者中男性占38.72%，女性占61.18%；年齡中位數(shù)為54.80 歲，有50%患者年齡在41.60—66.10 歲。

阿普唑侖片主要用藥原因分別為失眠（5 179 人次，占38.33%）、神經(jīng)衰弱（3 711 人次，占27.47%）、焦慮（1 033 人次，占7.65%）、神經(jīng)癥（565 人次，占4.2%）和癲癇（80 人次，占0.59%）。開具阿普唑侖片的主要科室依次分別是簡易門診（4 883 人次，占36.14%）、神經(jīng)內(nèi)科門診（2 940 人次，占21.76%）和心理門診（653 人次，占4.83%）。

11 135 個處方（占82.41%）劑量為5.6 mg（14 片）。用藥天數(shù)（依據(jù)醫(yī)囑計算，用藥天數(shù)=處方劑量/醫(yī)囑單次劑量/每天用藥頻率）大于7 天處方有647 個（占4.79%），主要是失眠（223 人次，占34.47%）、焦慮（83人次，占12.83%）、神經(jīng)衰弱（65 人次，占10.05%）和癲癇（10 人次，占1.55%）患者。

2.2 用藥風險信息分析

2.2.1 年剩余處方天數(shù)

有105 人年剩余處方天數(shù)大于7 天，其中男性45人（占42.86%），女性60 人（占57.14%），年齡中位數(shù)為56.00 歲。

2.2.2 同一患者多次開具阿普唑侖片

有349 個人次（300 人）1 天開具兩次及以上阿普唑侖片處方，具體分布見表1。其中男性128 人（占42.67%），女性172 人（占57.33%），年齡中位數(shù)為56.15 歲。有209 人1 月內(nèi)開具含阿普唑侖片處方4 次及以上，其中男性97 人（占46.41%），女性112 人（占53.59%），年齡中位數(shù)為61.80 歲。其中有2 人平均每周開具1 次以上處方，1 年分別開具106 次和112 次，為2 例神經(jīng)衰弱兼失眠的男性患者。

表1 1 天開具兩次及以上含阿普唑侖片處方人次統(tǒng)計

2.2.3 年處方藥量分析

患者年處方藥量均不超過最大限量標準（分別為失眠292.8 mg、焦慮1 464 mg、癲癇3 660 mg）。失眠、焦慮和癲癇患者的年最大處方劑量分別為257.6 mg（63.30歲尿毒癥合并失眠患者，合計644 片）、618.8 mg（63.50歲焦慮合并神經(jīng)衰弱患者，合計1 547 片）和593.6 mg（56.2 歲癲癇合并失眠患者，合計1 484 片）。

2.2.4 年用藥天數(shù)分析

按最大劑量計算累計用藥天數(shù)，累計用藥天數(shù)大于180 天有5 人，其中3 人為60 歲以上尿毒癥合并失眠患者，1 人為失眠患者，1 人癲癇合并失眠患者。

2.3 用藥風險匯總分析

每個風險識別標準篩檢出的可疑阿普唑侖藥品濫用/依賴患者的（稱為可疑陽性）數(shù)量見表2。采用并聯(lián)方式，符合任何一個風險識別標準即為篩檢陽性，可疑藥品濫用/依賴者合計478 人（占7.44%），符合1、2、3 和4 個風險識別標準的分別有355 人（占5.53%）、106人（占1.65%）、16 人（占0.25%）和1 人（占0.02%）。在一天開具兩次及以上阿普唑侖片處方的患者中，其中2 人（占2/5）年累計用藥天數(shù)大于180 d，53 人（占50.48%）年剩余處方天數(shù)大于7 天，66 人（占31.58%）月開具藥品4 次及以上?？梢砂⑵者騺鰹E用/依賴者的主要用藥原因分析結果見表3。篩檢陽性者男性203人（占42.47%），女性275 人（占57.53%），可疑阿普唑侖濫用/依賴陽性與陰性者性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.997，P=0.083）；可疑陽性年齡中位數(shù)為57.80 歲，可疑陽性與陰性間年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.898，P＜0.001），顯示可疑陽性者年齡偏長。篩檢陽性者有215 人（占44.98%）曾在簡易門診開具阿普唑侖片，篩檢陰性者有1 437 人（占24.18%）曾簡易門診就診，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=100.212，P＜0.001）。

表2 篩檢的可疑藥物濫用/依賴患者數(shù)量

表3 可疑藥品濫用/依賴者主要用藥原因分析結果

3 討論

長期使用苯二氮 類藥物會導致嚴重副作用的風險增加，如精神運動障礙和認知衰退，還可能與阿爾茨海默病、中風和惡性腦瘤發(fā)病風險增加有關[9]。苯二氮類藥物具有濫用潛力，特別是在某些弱勢亞群體中。部分臨床醫(yī)生和公眾對苯二氮 類藥物的濫用風險認知不足，隨著苯二氮 類藥物處方量的上升，與苯二氮 類有關的公共健康問題也日益突出[10]。阿普唑侖短期使用耐受性好，安全有效，但超劑量和長期使用則會產(chǎn)生心理和生理不良反應、耐受性增加、有效性降低，以及依賴、成癮和撤藥（戒斷）癥狀，不合理使用或者流入非法渠道，會造成嚴重的社會危害，甚至違法犯罪。

醫(yī)療機構是精神藥品臨床應用管理的責任主體，醫(yī)療使用環(huán)節(jié)也已成為精神藥品濫用和流弊的主要渠道之一[11]。及時發(fā)現(xiàn)和科學管控各種藥品濫用問題，可極大減少藥物流弊帶來的公共健康問題，促進用藥安全。目前還沒有有效的苯二氮 類藥物濫用的可能性篩查措施，對于藥物濫用風險信號的識別多依據(jù)臨床指南，從用藥時間和用藥劑量等方面分析。本研究從用藥時間（見風險識別標準：年用藥天數(shù)）、用藥劑量（見風險識別標準：超年限量標準用藥、年剩余處方天數(shù)大于7天）、處方頻次（見風險識別標準：1 天開具2 次及以上、1 月內(nèi)開具4 次及以上）等方面識別出阿普唑侖片藥物濫用的風險信號，結果發(fā)現(xiàn)在所有使用阿普唑侖患者中，可疑藥物濫用/依賴者占7.44%，且可疑陽性者年齡偏長。反復、長期（用藥8 周～3 年）和超劑量標準使用阿普唑侖會產(chǎn)生戒斷綜合征，表現(xiàn)為嚴重的焦慮、煩躁、緊張感及失眠[2]。

本研究對綜合醫(yī)院門診阿普唑侖片濫用風險識別方法進行了有益探索，但由于其不是嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)，無法即時發(fā)出風險信號，因此無法準確評估藥物濫用風險識別標準的靈敏度、特異度和篩檢收益。對綜合醫(yī)院門診阿普唑侖片濫用的篩檢方法還有待進一步研究，未來可參照本研究提出的藥物濫用風險識別標準，利用藥物濫用診斷標準對用藥人群進行準確評估的基礎上，建立成熟的藥物濫用篩檢方法。此外本研究還發(fā)現(xiàn)該綜合醫(yī)院存在的一些藥物濫用風險點，建議部分就是根據(jù)風險點提出的針對措施。

4 思考和建議

臨床醫(yī)生在開具阿普唑侖處方時，應依據(jù)相應的臨床指南，與患者討論制定綜合的治療方案，明確告知患者藥物治療的短期性和藥物使用的風險；若患者要求更多的劑量，則表明可能已經(jīng)出現(xiàn)了藥物濫用/依賴，臨床醫(yī)生應考慮停用該藥物，調(diào)整治療方案，并積極治療可能出現(xiàn)的戒斷癥狀[12]。有研究建議[13]，對長期使用阿普唑侖片的患者應定期接受藥物濫用風險評估和監(jiān)測，患者應盡可能從一名醫(yī)生和一家醫(yī)療機構獲取所需藥物處方，減少藥物濫用風險，同時為正常需求者提供便利，促進合理用藥。

4.1 簡易門診不得開具精神藥品處方

該綜合醫(yī)院簡易門診開具的阿普唑侖處方（占36.14%）最多，篩檢陽性者在簡易門診就診的比例高于陰性者。簡易門診出診的醫(yī)師層級較低，往往缺乏仔細問診和用藥風險評估，易出現(xiàn)藥品濫用和流弊問題。應參照北京市相關管理規(guī)定，嚴禁綜合醫(yī)院簡易門診醫(yī)師開具精神類藥品，并加強監(jiān)督檢查。

4.2 改進阿普唑侖片包裝規(guī)格

本研究結果發(fā)現(xiàn)，82.41%的阿普唑侖處方劑量為14 片，用藥天數(shù)大于7 天的處方占4.79%。為減少阿普唑侖濫用，2017 年2 月澳大利亞探索將藥品包裝規(guī)格從50 片減少到10 片[14]。在我國，阿普唑侖片品規(guī)主要有0.4 mg×20 片和0.4 mg×100 片兩種，遠大于催眠和抗焦慮7 日用劑量，需拆零。某省級精神病?？漆t(yī)院探索剔除部分第二類精神藥品的大包裝（比如100片/瓶）[15]。吳東應等[16]建議藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的第二類精神藥品包裝規(guī)格應與臨床實際需求更貼近，醫(yī)院應盡量采購小包裝規(guī)格品種的第二類精神藥品，以減少濫用風險。

4.3 加強綜合醫(yī)院精神藥品濫用實時監(jiān)測及預警

本研究通過挖掘山東省某地級市三級甲等綜合醫(yī)院門診阿普唑侖片處方數(shù)據(jù)，利用藥物濫用風險識別標準篩檢出可疑藥物濫用/依賴者，有利于藥物濫用的循證決策。研究發(fā)現(xiàn)該綜合醫(yī)院信息系統(tǒng)還未把精神藥品濫用納入主動監(jiān)測，醫(yī)療機構藥物濫用監(jiān)管存在盲點，迫切需要建立一套科學有效、快速響應的藥物濫用預警和應對系統(tǒng)。