老年2型糖尿病患者紅細(xì)胞分布寬度與心血管自主神經(jīng)病變相關(guān)性研究

曹 晉,武 易,邵 英,宋菲菲,吳 煒

(1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安710100;2.空軍第九八六醫(yī)院，陜西 西安 710054; 3.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710100)

糖尿病已成為危害老年人群身心健康的常見內(nèi)分泌代謝性疾病之一，是導(dǎo)致此類人群發(fā)生心腦血管疾病的主要病因[1]。心血管自主神經(jīng)病變(Cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)屬于糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，在老年糖尿病人群中檢出率較高(30%～60%)，其發(fā)生常隱匿，既往并未受到患者足夠重視。然而有研究表明，CAN是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生無癥狀性心肌缺血、心源性猝死、惡性心律失常的危險(xiǎn)因素，伴有CAN的糖尿病人群病死率是未伴有CAN者的1.6～2.1倍[2]。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)屬于一項(xiàng)由血液檢測(cè)儀獲得的反映紅細(xì)胞體積大小變異性的指標(biāo)，既往常用于貧血的診斷[3]。最近的研究表明，RDW可作為一種預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥(糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、冠心病等)的指標(biāo)[4]。鑒于此，本研究旨在探討老年2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者RDW與CAN的相關(guān)性，為臨床評(píng)估糖尿病伴CAN的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年7月空軍第九八六醫(yī)院收治的老年T2DM患者120例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙；糖尿病急性并發(fā)癥；感染性疾病；冠心病；心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常；血液系統(tǒng)疾??；自身免疫系統(tǒng)疾?。唤谑中g(shù)史或輸血史；嚴(yán)重貧血者；近2周接受過鈣離子拮抗劑、阿托品、β受體阻滯劑等影響心臟自主神經(jīng)功能的藥物者。納入的患者120例中，男64例，女56例，年齡60～75歲，平均(67.38±6.85)歲。本研究中受試者均簽署知情同意書，且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集：收集內(nèi)容包括人口學(xué)特征[性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、調(diào)查吸煙及高血壓患病情況]。血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)前禁食12 h，采集清晨空腹靜脈血，離心后取血清測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)。其中日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化，RDW測(cè)定采用日本SYSMEX XE2100型全血自動(dòng)血液分析儀，其中RDW參考值為11%～16%。按照RDW將患者分為RDW增高組(>16%，25例)和RDW正常組(11%～16%，95例)。

1.2.2 CAN診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)心血管反射試驗(yàn)(Cardiovascular autonomic reflex test，CART)[6-7]進(jìn)行診斷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①Valsalva動(dòng)作的R-R比值:其正常比值為≥1.21，臨界值為1.11～1.20，當(dāng)比值≤1.10則判定為異常；②立臥位心率差:正常值為≥15次/min，臨界值為11～14次/min，當(dāng)差值≤10次/min時(shí)則判定為異常；③深呼吸心率差:正常值、臨界值、異常差值分別為≥15次/min、11～14次/min、≤10次/min。④立臥位血壓差:正常值、臨界值、異常差值分別為≤10 mmHg、11～29 mmHg、≥30 mmHg。上述4個(gè)項(xiàng)目中≥2項(xiàng)心率異常即可確診；當(dāng)發(fā)生體位性低血壓，并同時(shí)伴≥1項(xiàng)心率異常即可判定為嚴(yán)重的CAN。將患者按照CART標(biāo)準(zhǔn)分為CAN組和非CAN組。

2 結(jié) 果

2.1 CAN組和非CAN組一般資料比較 120例患者中CAN檢出率為46.67%(56/120)。與非CAN組比較，CAN組年齡偏大、病程偏長(zhǎng)、高血壓比例、甘油三酯(TG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。CAN組RDW[(14.40±1.56)%]水平顯著高于非CAN組[(12.29±1.48)%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAN組和非CAN組一般資料比較

續(xù) 表

2.2 不同水平RDW組CAN檢出率比較 RDW增高組CAN檢出率顯著高于RDW正常組[64.00%(16/25)與42.11%(40/95)，P<0.05]，見表2。

表2 不同水平RDW組CAN檢出率比較[例(%)]

2.3 RDW水平與CART各指標(biāo)相關(guān)性 在單因素(未矯正混雜因素)和矯正年齡的Pearson相關(guān)性分析顯示，RDW與Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-臥)心率差值呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，而與(臥-立)舒張壓差、(臥-立)收縮壓差呈正相關(guān)(均P<0.05)。見表3。

表3 RDW水平與CART各指標(biāo)相關(guān)性

2.4 老年T2DM患者發(fā)生CAN多因素Logistic回歸方程分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示：RDW水平增高是老年T2DM患者發(fā)生CAN的高危因素(P<0.05)。見表4。

表4 老年T2DM患者發(fā)生CAN多因素Logistic回歸方程分析

3 討 論

既往由于CAN多處于無癥狀的亞臨床狀態(tài)，且發(fā)病隱匿，加之檢測(cè)手段的局限性，因此臨床對(duì)于糖尿病伴有CAN發(fā)生的重視存在很大的不足。然而隨著CAN檢出率不斷地增加，且對(duì)其所致的潛在的心腦血管并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)程度地不斷加深，內(nèi)分泌醫(yī)師重新審視了CAN的發(fā)生、發(fā)展以及病理生理學(xué)機(jī)制。目前關(guān)于糖尿病人群中CAN發(fā)生率存在各種差異，歐洲糖尿病預(yù)防與流行病學(xué)研究顯示，在一項(xiàng)樣本量為3000例的糖尿病人群中，CAN發(fā)生率約為36%左右[8]；另一項(xiàng)調(diào)查青少年糖尿病人群發(fā)生CAN的研究報(bào)道中顯示其發(fā)生率為17%[9]。國內(nèi)的一項(xiàng)中老年T2DM患者調(diào)查結(jié)果顯示，54.3%的患者可伴有CAN[10]。本研究結(jié)果120例患者中CAN檢出率為46.67%，基本處于上述發(fā)生率范圍。

心血管自主神經(jīng)包括了副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)。糖尿病伴有CAN患者心臟自主神經(jīng)功能受損表現(xiàn)為交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)平衡性被打破，交感神經(jīng)過度激活，引起心率變異性降低、心率增快；同時(shí)副交感神經(jīng)受損和反應(yīng)性降低。隨著病情的進(jìn)展，副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)不斷損害，尤其以前者損害更為嚴(yán)重，則易出現(xiàn)猝死、體位性低血壓等[11-12]。對(duì)CAN進(jìn)行早期篩查與診治對(duì)降低糖尿病并發(fā)癥及心腦血管致殘致死率至關(guān)重要。CART是目前臨床測(cè)定心血管自主功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]，然而起測(cè)定耗時(shí)較長(zhǎng)、操作相對(duì)繁瑣，不利于臨床的廣泛篩查。因此尋找一種敏感、便捷的檢測(cè)指標(biāo)，并指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就顯得十分必要。

RDW屬于臨床常見的低成本、無創(chuàng)、便于獲取的血常規(guī)指標(biāo)，相關(guān)研究證實(shí)，RDW不僅應(yīng)用在貧血領(lǐng)域，還在呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、慢性腎臟疾病、心腦血管疾病中具有重要的實(shí)用價(jià)值[13-15]。RDW增加常提示了紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和內(nèi)環(huán)境的破壞，紅細(xì)胞的存活異常以及生成能力的受損，考慮與促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌和合成異常、營(yíng)養(yǎng)狀況不良、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂等有關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，CAN組RDW水平高于非CAN組，RDW增高組CAN檢出率顯著高于RDW正常組。且RDW與Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-臥)心率差值呈負(fù)相關(guān)，而與(臥-立)舒張壓差、(臥-立)收縮壓差呈正相關(guān)，提示了RDW水平與糖尿病CAN的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示RDW水平增高是老年T2DM患者發(fā)生CAN的高危因素，提示了RDW水平與CAN的發(fā)生呈現(xiàn)正相關(guān)，其水平越高則CAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

RDW與糖尿病CAN發(fā)生的相關(guān)性機(jī)制可能為：①RDW反映了機(jī)體氧化應(yīng)激的程度[18]，而氧化應(yīng)激亦在糖尿病CAN的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[2,10]。糖尿病長(zhǎng)期的血糖波動(dòng)，胰島素抵抗、糖基化終產(chǎn)物(AGEs)生成等因素作用下，大量活性氧(ROS)和氧自由基生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，破壞了紅細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，引起紅細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致細(xì)胞膜剛性指數(shù)增加，細(xì)胞大小不一，從而引起RDW增高。同時(shí)，ROS和氧自由基亦能夠?qū)е律窠?jīng)功能的脂質(zhì)過氧化損害，促進(jìn)CAN的發(fā)生。②RDW反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)[19]。而炎癥反應(yīng)在促進(jìn)糖尿病CAN的發(fā)生中亦具有不良影響[10]。糖尿病存在慢性炎癥反應(yīng)，大量炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)均能刺激骨髓，從而影響紅細(xì)胞的生成、降低紅細(xì)胞變形能力與血液循環(huán)中的半衰期，增加了紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性而誘發(fā)RDW增大。同時(shí)，慢性炎癥亦能夠加重外周神經(jīng)的損害。③長(zhǎng)期的高血糖導(dǎo)致機(jī)體高滲狀態(tài)形成，引起紅細(xì)胞滲透脆性增大，機(jī)械性質(zhì)發(fā)生改變以及紅細(xì)胞膜重排，壽命縮短等，誘發(fā)紅細(xì)胞體積高度變異，RDW增大[20-21]。而增大RDW紅細(xì)胞常常由于血紅蛋白氧結(jié)合活性降低，導(dǎo)致攜氧能力障礙，不利于神經(jīng)組織供氧，加重神經(jīng)損傷。

綜上所述，老年T2DM患者CAN檢出率較高，且RDW水平增高與CAN發(fā)生關(guān)系密切，可能是CAN發(fā)生的高危預(yù)測(cè)因子，臨床應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)RDW的檢測(cè)，以評(píng)估CAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。