艾曲泊帕治療慢性免疫性血小板減少癥療效及對患兒免疫學指標的影響

寧 萍,原 寧

(渭南市婦幼保健院兒科，陜西 渭南 714000)

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)為兒科常見的出血性疾病，患兒在臨床中常表現(xiàn)為皮膚紫癜、出血時間延長等癥狀，大部分ITP患兒可自行緩解，然而仍有約20%的患兒因病情反復發(fā)作，病程≥1年，發(fā)展為慢性ITP[1]。臨床中對于慢性ITP主要采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等藥物進行治療，然而不良反應大，對部分患兒的療效欠佳，使臨床應用有限[2]。艾曲泊帕屬于血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)受體激動劑，可通過結(jié)合TPO受體等途徑促使血小板水平的提高，但對血小板聚集不會產(chǎn)生明顯影響[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕能夠明顯提高成年ITP患者的血小板水平，減少出血事件的發(fā)生[4]。為了明確艾曲泊帕對小兒ITP的治療效果，本研究納入ITP小兒44例，對此進行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本院2018年9月至2020年12月收治的慢性ITP患兒44例，根據(jù)治療方法的不同分為對照組和艾曲泊帕組。其中對照組24例，男15例，女9例，年齡6～12歲，平均(8.93±1.79)歲，病程8～134個月，中位病程56個月。艾曲泊帕組20例，男13例，女7例，年齡6～14歲，平均(8.82±1.86)歲，病程10～127個月，中位病程60個月。兩組患兒年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。患兒家屬均知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)務科審核后進行。病例納入標準：符合ITP診斷標準[5]，病程≥12個月；年齡6～14歲；血小板計數(shù)(PLT)<20×109/L。排除標準：肝腎功能不全；過敏性體質(zhì)；治療依從性差；伴感染性疾?。话閻盒阅[瘤；伴其他自身免疫性疾病；繼發(fā)性ITP；近期免疫抑制劑使用史。

1.2 治療方法 對照組使用地塞米松(國藥準字H41021924)進行靜脈滴注，劑量為1 mg/kg，1次/d，丙種球蛋白(國藥準字S19994004)400 mg/(kg·次)進行靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d?；純篜LT升至50×109/L時，口服潑尼松(國藥準字H41021039，5 mg)進行維持治療，劑量為1～1.5 mg/(kg·d)。艾曲泊帕組使用艾曲泊帕(國藥準字H20170387)進行治療，若患兒體重超過27 kg，50.0 mg/次，1次/d，若患兒體重低于27 kg，1.5 mg/(kg·次)，1次/d，隨后根據(jù)治療反應進行劑量調(diào)整，最大劑量應≤75 mg/d，并使用使患兒PLT≥50×109/L的最低劑量進行維持治療。兩組均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效標準：治療后對兩組療效進行評價，評價標準[6]為完全反應：治療后，患兒PLT水平超過100×109/L，同時無出血事件發(fā)生；部分反應：治療后，患兒PLT水平超過30×109/L，同時至少為治療前PLT水平的2倍；無效：治療后，患兒PLT水平低于30×109/L，或者未超過治療前PLT水平的2倍。

1.3.2 不同治療時間的PLT水平變化：對兩組治療前，治療2周、4周、8周的PLT水平進行比較。

1.3.3 起效時間和復發(fā)率： 比較兩組的起效時間和復發(fā)率。其中起效時間為患兒PLT首次超過30×109/L或者高于治療前PLT水平2倍的時間；復發(fā)定義為治療后對兩組患兒均隨訪3個月，在隨訪期間患兒PLT水平連續(xù)2次檢測均低于30×109/L，或者低于治療前PLT水平的2倍，或者發(fā)生出血事件。

1.3.4 免疫學指標：抽取兩組治療前和治療后2周靜脈血5 ml，離心后取血清，隨后使用ELISA法測定患兒白細胞介素(IL)-2、IL-4和干擾素-γ(INF-γ)水平，試劑盒均購買自上海通蔚生物科技有限公司。

1.3.5 出血率：對兩組治療前后的出血率進行比較，根據(jù)WHO出血分級，分為0級(未出血)、1級(可見出血點)、2級(輕度出血)。

1.3.6 不良反應發(fā)生率：比較兩組用藥期間的不良反應發(fā)生率，包括肝損害、頭痛、乏力、溶血性貧血、上呼吸道感染等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 艾曲泊帕組的治療有效率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組不同治療時間PLT水平變化 治療前，兩組的PLT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療2周、4周、8周，兩組的PLT水平均呈明顯上升趨勢，其中艾曲泊帕組治療2周、4周、8周的PLT水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同治療時間PLT水平變化(×109/L)

2.3 兩組起效時間和復發(fā)情況比較 兩組的起效時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，艾曲泊帕組隨訪期間的復發(fā)率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組起效時間和復發(fā)情況比較

2.4 兩組治療前后免疫學指標比較 治療前，兩組的IL-2、IL-4和INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組的IL-2和INF-γ水平均明顯下降，IL-4水平均明顯提高，其中艾曲泊帕組IL-2、IL-4和INF-γ水平變化明顯優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫學指標比較(ng/L)

2.5 兩組治療前后出血情況比較 治療前，兩組的出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組的出血率均明顯下降，其中艾曲泊帕組的出血率明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后出血情況比較[例(%)]

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療期間，對照組腎臟損害2例，溶血性貧血3例，中性粒細胞減少3例，頭痛4例，胃腸道不適5例，不良反應發(fā)生率70.83%(17/24)。艾曲泊帕組發(fā)生肝臟損害2例，胃腸道不適2例，頭痛1例，上呼吸道感染3例，不良反應發(fā)生率為40.00%(8/20)。兩組均經(jīng)對癥治療后緩解或自行緩解，無患兒因不耐受停藥。艾曲泊帕組的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

ITP為臨床常見的自身免疫性出血性疾病，兒童為高發(fā)群體，目前認為患兒機體免疫功能異常，引起抗血小板抗體水平提高，血小板破壞明顯，導致PLT水平明顯降低，使患兒在臨床中表現(xiàn)為皮膚黏膜等的反復出血，嚴重者可引發(fā)顱內(nèi)出血，危及患兒生命[7]。臨床中對于慢性ITP的治療目標為提高PLT水平，減少出血事件的發(fā)生。雖然人丙種球蛋白對慢性ITP具有一定的效果，但是屬于血液制品，具有一定的臨床應用風險，且由于個體差異等的影響，部分患兒療效欠佳[8]。脾切除術為治療慢性ITP的方法之一，然而屬于有創(chuàng)治療，且研究發(fā)現(xiàn)，其可增加敗血癥等術后并發(fā)癥的發(fā)生風險[9]。近年來，艾曲泊帕由于能夠通過促進巨核細胞成熟，提高ITP患者PLT水平，起效快，逐漸在臨床中得到推廣[10]。通過明確艾曲泊帕對ITP患兒的療效及對患兒免疫學指標的影響，可為臨床中ITP患兒的治療提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示人丙種球蛋白和艾曲泊帕在對ITP的治療中均具有良好的效果。其中人丙種球蛋白能夠通過增加血漿IgG水平，阻礙血小板與巨噬細胞的相互作用，減少抗血小板抗體的形成，達到治療ITP的效果[11]。艾曲泊帕可通過JAK/STAT通路促使人骨髓祖細胞水平的增加，并與TPO受體的跨膜區(qū)殘基相互作用，達到增強巨核細胞活性的效果，進而促使PLT水平的提高[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕還可通過對TPO所致細胞凋亡產(chǎn)生阻礙作用，進而達到增加血小板壽命的作用效果[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕在不同治療時間的PLT水平均明顯高于對照組，提示艾曲泊帕在提高ITP患兒PLT水平中的效果更佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕治療ITP的復發(fā)率較高。有研究發(fā)現(xiàn)，在患者達到完全緩解后，可進行減量服用，包括每周服用3次、5次等方法，進而提高停藥后的持續(xù)緩解時間[14]。目前認為，Th1/Th2失衡與ITP的發(fā)展密切相關，其中IL-2和INF-γ與Th1相關，IL-4與Th2相關[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕組治療后IL-2、

INF-γ、IL-4水平改善更為明顯，提示艾曲泊帕更加有利于患兒Th1/Th2失衡的改善。這可能是由于丙種球蛋白雖然可通過阻礙機體對自身抗原的刺激作用以及降低血小板抗體水平，改善機體免疫功能，但是屬于被動免疫，半衰期短，僅能短時間內(nèi)增強機體免疫功能，長期反復使用還可影響治療效果，進而使對患兒免疫功能的改善效果有限[16-17]。艾曲泊帕能夠促進淋巴細胞水平的提高，改善機體體液免疫和細胞免疫功能，抑制樹突狀細胞分化，進而達到良好的免疫調(diào)節(jié)效果[18-19]。但是關于艾曲泊帕對機體免疫功能的影響機制仍需進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕組治療后出血率明顯低于對照組,艾曲泊帕組患兒治療期間不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。有報道發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕在小兒ITP治療中僅出現(xiàn)輕中度不良反應，患兒耐受性好，這與本研究結(jié)果相似[20]。

綜上所述，艾曲泊帕治療小兒慢性ITP的療效確切，安全性好，在降低出血風險、改善機體免疫功能方面的效果更佳，但是停藥后復發(fā)率高。關于艾曲泊帕在臨床中的應用仍需進一步研究。