慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清干擾素-γ、甲殼質(zhì)酶蛋白-40水平及與預(yù)后、肺功能相關(guān)性分析

余 剛 ，張飔雪

(1.西安市中心醫(yī)院， 陜西 西安 710004；2.西安市第一醫(yī)院，陜西 西安 710002)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)為常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患者在臨床中主要表現(xiàn)為喘息、咳痰等癥狀，調(diào)查顯示，COPD穩(wěn)定期患者可受年齡、季節(jié)等多因素的影響導(dǎo)致病情急性加重，進(jìn)一步影響患者肺功能，增加呼吸衰竭等事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。COPD患者主要采用第1秒用力呼吸量(Forced breathing in one second,FEV1)等肺功能指標(biāo)作為疾病進(jìn)展、治療敏感性評(píng)估的主要指標(biāo)，然而很多患者不耐受肺功能診斷，且在COPD急性加重期(AECOPD)發(fā)生早期的靈敏度較低，限制了臨床中的應(yīng)用[2]。因此，尋找可靠、檢測(cè)簡(jiǎn)便的血清學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)成為臨床中對(duì)AECOPD患者預(yù)后判斷的重要任務(wù)。目前認(rèn)為，氣道炎癥為導(dǎo)致COPD患者病情進(jìn)展的主要因素，其中干擾素-γ(Interferon-γ,INF-γ)為主要的促炎因子，研究發(fā)現(xiàn)，其水平與COPD患者氣道反應(yīng)炎癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。甲殼質(zhì)酶蛋白-40(Chitinase protein-40，YKL-40)屬于CHI3LI基因表達(dá)后產(chǎn)生的糖蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)，其與COPD患者氣道重塑密切相關(guān)[4]。但是目前關(guān)于A(yíng)ECOPD患者INF-γ、YKL-40水平變化及與預(yù)后、肺功能的相關(guān)性分析研究較少，因此，本研究納入AECOPD患者140例，對(duì)此進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2020年5月西安市中心醫(yī)院收治的AECOPD患者140例作為AECOPD組，COPD穩(wěn)定期患者90例作為穩(wěn)定組。另納入同期來(lái)院體檢的健康志愿者90例作為對(duì)照組。其中穩(wěn)定組男58例，女32例，年齡48～84歲，平均(67.02±10.58)歲，體重指數(shù)(BMI)21～29 kg/m2，平均(24.81±3.13)kg/m2，病程3～18年，平均(10.48±4.52)年。AECOPD組男93例，女47例，年齡49～87歲，平均(66.59±10.32)歲，BMI 23～29 kg/m2，平均(24.14±3.09)kg/m2，病程4～17年，平均(10.69±4.70)年。對(duì)照組男56例，女34例，年齡47～85歲，平均(66.42±10.28)歲，BMI 22～30 kg/m2，平均(24.56±3.23)kg/m2。三組年齡、BMI等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)西安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后進(jìn)行。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定組和AECOPD組均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中穩(wěn)定組近3個(gè)月病情穩(wěn)定、無(wú)加重，AECOPD組患者發(fā)生咳痰增多、呼吸困難等需要更改常規(guī)治療方案的急性呼吸道癥狀[5]；對(duì)照組身體健康，無(wú)呼吸系統(tǒng)疾病；可耐受肺功能檢測(cè)；三組的資料完整；認(rèn)知功能正常；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定組和AECOPD組伴哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病；合并肝腎等臟器功能不全；伴腸炎等其他感染性疾病者；免疫功能異常；近期抗生素使用史；傳染性疾?。缓喜⑿哪X血管疾病、結(jié)締組織??；伴良惡性腫瘤。

1.2 研究方法 ①抽取三組入院時(shí)的空腹靜脈血4 ml，使用ELISA法檢測(cè)血清中INF-γ、YKL-40水平，試劑盒均購(gòu)買(mǎi)自上海西唐生物科技有限公司。使用德國(guó)耶格MasterScreen Pneumo肺功能檢測(cè)儀對(duì)三組的肺功能進(jìn)行檢測(cè)，包括FEV1、用力肺活量(FVC)。②使用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)對(duì)穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與FEV1、FVC的相關(guān)性進(jìn)行分析。③AECOPD組患者入院后均進(jìn)行抗感染、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持、吸氧、平喘等的對(duì)癥治療，將治療中因病情加重、意識(shí)障礙等因素需入住ICU，行無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者納入預(yù)后不良組，治療后呼吸困難、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等明顯好轉(zhuǎn)的患者納入預(yù)后良好組。比較兩組的INF-γ、YKL-40水平。④使用Spearman檢驗(yàn)對(duì)AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析。⑤使用受試者工作曲線(xiàn)(ROC)分析INF-γ、YKL-40對(duì)AECOPD患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 三組INF-γ、YKL-40水平及肺功能比較 AECOPD組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于穩(wěn)定組和對(duì)照組(均P<0.05)，F(xiàn)EV1、FVC水平明顯低于穩(wěn)定組和對(duì)照組(均P<0.05)。穩(wěn)定組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，F(xiàn)EV1、FVC水平明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組INF-γ、YKL-40水平及肺功能比較

2.2 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與肺功能的相關(guān)性 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與FEV1、FVC呈明顯負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與肺功能的相關(guān)性

2.3 AECOPD組不同預(yù)后患者的INF-γ、YKL-40水平 AECOPD組140例中，17例患者由于出現(xiàn)重度呼吸困難、意識(shí)障礙、持續(xù)性低氧血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)等癥狀需入住ICU，行有創(chuàng)機(jī)械通氣，28例患者因出現(xiàn)持續(xù)性酸中毒、中重度呼吸困難等癥狀開(kāi)展無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣。將45例AECOPD患者納入預(yù)后不良組，95例AECOPD患者納入預(yù)后良好組。預(yù)后不良組的INF-γ、YKL-40水平明顯高于預(yù)后良好組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 AECOPD組不同預(yù)后患者的INF-γ、YKL-40水平

2.4 AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預(yù)后的相關(guān)性 AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平與預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.406、-0.580,均P<0.05)。

2.5 INF-γ、YKL-40對(duì)AECOPD患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值 INF-γ對(duì)AECOPD的診斷中，曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.751(95%CI:0.657～0.845)，截?cái)嘀?0.22 μg/ml，靈敏度57.80%，特異度85.26%。YKL-40對(duì)AECOPD的診斷中，AUC為0.858(95%CI:0.788～0.929)，截?cái)嘀?5.38 ng/ml，靈敏度86.70%，特異度61.40%。

3 討 論

COPD多發(fā)生于40歲以上中老年群體，目前認(rèn)為其發(fā)生與吸煙、空氣污染、遺傳等因素相關(guān)[6]。COPD患者在臨床中主要以持續(xù)氣流受限為主要特征，患者病情常表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展，是全球患者死亡的主要病因之一[7]。明確COPD患者病情嚴(yán)重程度，尋找與COPD患者病情進(jìn)展、預(yù)后評(píng)估有關(guān)的敏感性指標(biāo)，可為COPD患者預(yù)后的改善與治療提供保障。目前認(rèn)為，COPD發(fā)展過(guò)程中，由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用[8]。巨噬細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)YKL-40等因子水平的提高，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化，進(jìn)而參與至COPD患者氣道炎癥反應(yīng)中[9]。INF-γ為由T細(xì)胞等分泌的小分子多肽，研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)促進(jìn)白介素-12(IL-12)水平的提高，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)IL-6等多種炎癥因子的釋放[10]。通過(guò)明確AECOPD患者INF-γ、YKL-40水平的變化及與肺功能、預(yù)后的相關(guān)性，可為臨床中COPD患者的診斷及預(yù)后改善提供一定參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組、穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平呈明顯上升趨勢(shì)，提示INF-γ、YKL-40與COPD患者病情嚴(yán)重程度均具有一定的相關(guān)性。肺功能檢測(cè)為對(duì)COPD患者診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，患者肺功能的減退速度為衡量COPD患者病情進(jìn)展的重要指標(biāo)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定組和AECOPD組患者INF-γ、YKL-40水平均與FEV1、FVC呈明顯負(fù)相關(guān)，表明INF-γ、YKL-40水平與COPD患者肺功能改變具有一定的相關(guān)性。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ可通過(guò)對(duì)細(xì)胞趨化因子水平的調(diào)控，達(dá)到增強(qiáng)金屬基質(zhì)蛋白酶-12(MMP-12)的活性，減低分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑水平的效果，同時(shí)可促進(jìn)氣道平滑肌增殖等過(guò)程的發(fā)展，進(jìn)而參與至COPD患者肺功能改變和病情進(jìn)展中[12-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ水平與哮喘患兒肺功能改變具有明顯的相關(guān)性[15]。研究認(rèn)為，對(duì)于COPD患者，氣流受限可激活上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，氣道炎癥可活化巨噬細(xì)胞，二者均可促使YKL-40水平的增加，提高了中性粒細(xì)胞的聚集效應(yīng)，增強(qiáng)了氣道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與至COPD患者病情的進(jìn)展過(guò)程中[16]。此外，YKL-40還可經(jīng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路參與支氣管細(xì)胞的增殖及肺纖維細(xì)胞水平的提高過(guò)程中，進(jìn)而對(duì)COPD患者的肺功能產(chǎn)生一定影響[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ、YKL-40水平與AECOPD患者預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)，且在A(yíng)ECOPD患者預(yù)后判斷中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。其中AECOPD患者巨噬細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)，可促進(jìn)INF-γ等炎癥因子水平的進(jìn)一步增加，使患者肺功能損傷更為嚴(yán)重，不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[18]。一項(xiàng)針對(duì)哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ可對(duì)兒童哮喘的嚴(yán)重程度和預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估，并有助于哮喘的早期診斷和治療[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40可作為COPD患者預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立因子，這與本研究結(jié)果相似[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者的預(yù)后具有良好的評(píng)估價(jià)值，AUC可達(dá)0.934，靈敏度為73.80%，特異度為81.30%[21]。但是關(guān)于INF-γ、YKL-40與AECOPD患者預(yù)后評(píng)估相關(guān)性的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)行更為深入的研究。

綜上所述，INF-γ、YKL-40水平在A(yíng)ECOPD患者中明顯增高，與患者肺功能、預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)，并可作為AECOPD患者預(yù)后判斷的可靠指標(biāo)。